Ингаляциялық циклоспорин - Inhaled ciclosporin

Циклоспорин циклдік болып табылады полипептид ауызша қол жетімді ретінде кеңінен қолданылған иммуносупрессант.[1] Ол бастапқыда алдын алу үшін қолданылған трансплантациядан бас тарту қатты органдардың, бірақ сонымен қатар емдеу үшін пероральді агент ретінде қолдануды тапты псориаз,[2] ревматоидты артрит,[3] құрғақ көз[4] және басқа иммундық байланысты жағдайлар. Клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулердің әртүрлі түрлері оны емдеу үшін қолдануды зерттеді өкпе - ингаляция арқылы байланысты бұзылулар.

Қалыптастыру

Циклоспориннің сулы ерігіштігінен ингаляциялық мақсатта препараттың түзілуі қиынға соқты.[5] Демек, аэрозольдік зерттеулерде көбінесе үйлесімді еріткіштер қолданылады пропиленгликоль[6] немесе этанол[7] арқылы басқару құралы ретінде шашыратқыш немесе одан да күрделі су негізіндегі құрамдарды қолданған липосомалар[8][9] немесе басқа дисперсиялар.[10] Құрғақ ұнтақ ингаляторы[11][12] сонымен қатар отын мөлшерленген ингалятор (pMDI) тұжырымдамалары[13][14] зертханада және ерте клиникалық зерттеулерде құрылды және бағаланды.

Тергеу амалдары

Циклоспорин 1983 жылы нарыққа шығарылды, бірақ алғашқы адам емес аэрозоль зерттеулер 1980 жылдардың аяғына дейін жарияланған жоқ. Бұл әрекеттер циклоспориннің өкпеге аймақтық шөгінділерінен кейін қабынуға қарсы және иммуносупрессивтік қасиеттерін зерттеді.

Демікпе

Циклоспорин орташа және ауыр астматикалық науқастарда терапевтік нұсқа ретінде ұсынылған[15] кортикостероидты үнемдеуші агент ретінде.[16] Клиникаға дейінгі зерттеулер циклоспоринді ішке қабылдағанда немесе ингаляция кезінде Т-жасуша индукцияланған қабынуды блоктауға қабілетті екендігінің дәлелі (мысалы, интерлейкин-2 және 13 түзілуі арқылы),[17][18] эозинофил[19][20] және өкпеде макрофагтарды іріктеу. Оны демікпені ауызша жол арқылы емдеу үшін қолдану жүйелік жанама әсерлермен шектелуі мүмкін [21] бірақ өкпені ингаляция арқылы емдік дозалармен бағыттау арқылы бұл шектеуден аулақ болуға болады. Фармакокинетикалық дәлелдемелер циркуляциядағы препараттың ең жоғары және төменгі деңгейлері жүйелік уыттылық шегінен төмен болуы мүмкін екенін көрсетеді.[22] Ингаляциялық циклоспорин биомаркерлерден басқа, кеміргіштер модельдерінде тыныс алу жолдарының гиперпрессивтілігін тежейді[23][24] pMDI арқылы есірткіні бір реттік және көп реттік дозада қабылдаған еріктілерде және жеңіл астматикалық науқастарда жақсы төзімді болып көрінеді.[25] Алайда, 2009 жылдың басында циклоспориннің астмадағы пайдалылығын әрі қарай зерттейтін клиникалық зерттеулер жоқ; ішінара, бұл стероидтермен басқарылатын жағдайдағы спорадикалық тиімділік пен жанама әсерлердің (ішке қабылдаудан) салдары болуы мүмкін.[26][27]

Жедел бас тарту

Бронх демікпесінде қолдануға байланысты бақылауларға байланысты циклоспориннің өкпеден ерте бас тартуды емдеу үшін қолданылуының кеңеюі айқын болды, әсіресе 1980-ші жылдардың ортасынан бастап АҚШ пен Еуропада жүргізілген өкпе трансплантациясының өсуін ескере отырып. Сандар 1988 жылы 33-тен 2007 жылы 1468-ге дейін өсті. Сонымен қатар, жасушадан жедел бас тарту трансплантациядан кейін жиі кездеседі және науқастардың 90% -ында болады[28] және эпизодтар операциядан кейінгі бірінші жылы болуы ықтимал.[29] Демек, циклоспоринді пероральді және IV енгізу арқылы қолдану жедел және жедел отқа төзімді қабылдамауды тікелей аэрозоль енгізу арқылы жануарлар модельдерінде емдеуге әкелді[30][31][32] және көп ұзамай трансплантацияланған науқастарда.[6][33] Осы алғашқы күш-жігердің көпшілігі Питтсбург университетінің медициналық орталығы.[34] Жарияланған аэрозолизирленген циклоспориннің рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын сынағы Жаңа Англия Медицина журналы өмір сүрудің айтарлықтай жақсарғанын және созылмалы бас тарту жиілігін төмендеткенін көрсетті, бірақ жедел бас тартудың бастапқы нүктесінде емес.[35] Бұл әр түрлі қабылдамау жағдайларын емдеу немесе алдын алу үшін аэрозолизденген препаратты неғұрлым егжей-тегжейлі зерттеуге кепілдік берді.

Созылмалы бас тарту

Созылмалы бас тарту өкпенің өткір қабылдаудан айтарлықтай айырмашылығы бар. Шарт ретінде белгілі бронхиолит облитерандары және клиникалық түрде бронхиолит облитеранс синдромы (BOS) диагнозы қойылады. Ал жедел бас тарту мононуклеарлы жасушалардың периваскулярлы инфильтрациясын және қоршаған тіндердің ілеспе қабынуын көрсетеді[36] созылмалы бас тарту эпителийдің едәуір тартылуына ие болып көрінеді және мәні бойынша тыныс алу жолдарының фибро-пролиферативті бұзылысы болып табылады.[37] Өкінішке орай, BOS расталған диагнозынан кейінгі өмір сүру ұзақтығы 2 жылдан асады. Шындығында, жедел бас тартуға байланысты нәтиженің жақсарғанына қарамастан, соңғы 20 жыл ішінде созылмалы бас тарту кезінде өмір сүрудің жақсаруы байқалмады.[38] Аэрозолизацияланған циклоспориннің осы жасырын жағдайдың дамуын тоқтатуы немесе кідіртуі мүмкін екендігі туралы таңқаларлық жаңалық аэрозолизацияланған циклоспорин құрамына деген қызығушылықтың жаңадан пайда болуына әкелді және құрғақ ұнтақ ингаляторы қатысатын алғашқы сатыдағы сынақ рекламалануда, ал пропиленгликольдегі небулизденген циклоспорин қатысатын тағы бір ІІІ фазалық сынақ жүріп жатыр.[39] Ертедегі зерттеулер еріктілер мен пациенттерде липосома формулаларымен жүргізілді.

Басқа

Ингаляциялық циклоспорин өкпенің басқа бірнеше жағдайында да өз үмітін көрсетті. Тышқандарға жүргізілген ерте сатыдағы зерттеулер циклоспориннің паклитакселмен бірге липосомалық аэрозоль түрінде тағайындалғанда өкпенің қатерлі ісігі кезінде көмекші терапия ретінде пайдасын көрсетті.[40]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Калне, Р (наурыз 2004). «Циклоспорин иммуносупрессияның маңызды кезеңі». Трансплантация. Proc. 36 (2 қосымша): 13S – 15S. дои:10.1016 / j.transproceed.2004.01.042. PMID  15041300.
  2. ^ Мадан V, Гриффитс, CE. «Дерматологиядағы жүйелік циклоспорин және такролимус. Дерматол Тер. 2007 шілде-тамыз; 20 (4): 239-50.
  3. ^ Китахара К, Кавай С. «Ревматоидты артрит емдеуге арналған циклоспорин және такролимус.Curr Opin ревматолы. 2007 мамыр; 19 (3): 238-45. Шолу.
  4. ^ Риддер, WH 3 (желтоқсан 2008). «Циклоспоринді құрғақ көз ауруы бар науқастарға қолдану». Сарапшы дәрі-дәрмек. 9 (17): 3121–8. дои:10.1517/14656560802500613. PMID  19006483. S2CID  72181779.
  5. ^ Czogalla, A (2009). «Ауыз циклоспорині - оның липосомалық және басқа жеткізу жүйелерінің қазіргі көрінісі». Cell Mol Biol Lett. 14 (1): 139–52. дои:10.2478 / s11658-008-0041-6. PMC  6275704. PMID  19005620.
  6. ^ а б Яконо, AT; Смалдоун, ГК; Кинан, Рж .; Диот, П; Даубер, Дж .; Зееви, А; Беркарт, Дж .; Гриффит, BP (мамыр 1997). «Аэрозолданған циклоспоринмен өкпенің жедел бас тартуының дозамен байланысты өзгерісі». Am J Respir Crit Care Med. 155 (5): 1690–8. дои:10.1164 / ajrccm.155.5.9154878. PMID  9154878.
  7. ^ О'Риордан Т.Г., Яконо А, Кинан Р.Ж., Дункан С.Р., Беркарт Г.Дж., Гриффит Б.П., Смалдон Г.К. «Өкпе аллографты алушыларға аэрозолданған циклоспоринді жеткізу және тарату. Am J Respir Crit Care Med. 1995 ақпан; 151 (2 Pt 1): 516-21.
  8. ^ Гилберт, BE; Уилсон, SZ; Гаркон, НМ; Вайд, PR; Найт, V (қазан 1993). «Циклоспоринді липосомаларға сипаттама беру және ұсақ бөлшектерді аэрозоль ретінде тағайындау». Трансплантация. 56 (4): 974–7. дои:10.1097/00007890-199310000-00037. PMID  8212222. S2CID  39895268.
  9. ^ Трамвайшы, B; Аман, А; Халтнер-Укомаду, Е; Тиллманнс, С; Келлер, М; Högger, P (қараша 2008). «Циклоспорин А-ның салыстырмалы өткізгіштігі және диффузиялық кинетикасы, адамның өкпе тінінен экстиво-виноға адамның өкпе тінінен пропиленгликоль ерітіндісі». Eur J Pharm Biopharm. 70 (3): 758–64. дои:10.1016 / j.ejpb.2008.07.001. PMID  18656538.
  10. ^ Там, ДжМ; Макконвилл, Дж .; Уильямс, Ро; Джонстон, КП (қараша 2008). «Өкпенің күшеюі және еруі үшін аморфты циклоспорин нанодисперсиялары». J Pharm Sci. 97 (11): 4915–33. дои:10.1002 / jps.21367. PMID  18351641.
  11. ^ Фукая, Н; Иимура, А; Хошико, К; Фуймуро, Т; Ноджи, С; Набешима, Т (тамыз 2003). «Астиканың ингаляциялық терапиясына арналған циклоспорин А / малтозил-альфа-циклодекстрин кешені». Eur Respir J. 22 (2): 213–9. дои:10.1183/09031936.03.00018202. PMID  12952250. S2CID  73731983.
  12. ^ Цильстра, ГС; Rijkeboer, M; Қаңтар; ван Друга, Д; Саттер, М; Джискоот, В; де Верт, М; Гинрихс, WL; Frijlink, HW (маусым 2007). «Ингаляцияға арналған циклоспориннің қатты дисперсиясының сипаттамасы». AAPS J. 9 (2): E190-9. дои:10.1208 / aapsj0902021. PMC  2751408. PMID  17614361.
  13. ^ Мирдал, ПБ; Карляж, КЛ; Штейн, БҚ; Браун, БА; Хейнс, А (сәуір 2004). «Гидрофторалканка негізіндегі өлшенген дозалы ингаляторларды қолдана отырып, пептидті циклоспориннің дозасын оңтайлы беру» J Pharm Sci. 93 (4): 1054–61. дои:10.1002 / jps.20025. PMID  14999741.
  14. ^ Мариджани, Р; Шейк, МС; Чатерджи, А; Сингх, М (қаңтар 2007). «Циклоспориннің мөлшерленген ингаляторлық (МДИ) формулаларын бағалау». Дж Фарм Фармакол. 59 (1): 15–21. дои:10.1211 / jpp.59.1.0003. PMID  17227616. S2CID  24608166.
  15. ^ Эванс, ди-джей; Куллинан, П; Geddes, DM (2001). «Циклоспорин тұрақты астма кезінде ішілетін кортикостероидты үнемдеуші зат ретінде». Cochrane Database Syst Rev. (2): CD002993. дои:10.1002 / 14651858.CD002993. PMID  11406057.
  16. ^ Lock, SH; Kay, AB; Барнс, NC (ақпан 1996). «Кортикостероидтарға тәуелді астма кезінде кортикостероидты үнемдеуші агент ретінде циклоспорин А-ны қос соқыр, плацебо бақыланатын зерттеу». Am J Respir Crit Care Med. 153 (2): 509–14. дои:10.1164 / ajrccm.153.2.8564089. PMID  8564089.
  17. ^ Ларше М, Робинсон Д.С., Кей А.Б. «Т лимфоциттердің астма патогенезіндегі рөлі» Иммунолдың аллергиялық клиникасы 2003 наурыз; 111 (3): 450-63; 464.
  18. ^ Александр, AG; Барнс, NC; Kay, AB; Корриган, CJ (сәуір 1995). «Созылмалы ауыр астма кезіндегі циклоспоринге клиникалық жауап қан сарысуында еритін интерлейкин-2 рецепторларының концентрациясының төмендеуімен байланысты». Eur Respir J. 8 (4): 574–8. PMID  7664856.
  19. ^ Ezeamuzie, CI; Nwankwoala, RN (шілде 2000). «Гвинея шошқаларында аллергенмен туындаған бронхиалды эозинофилия индукцияға дейінгі және кейінгі циклоспорин-А емдеуімен тежеледі». Int J иммунофармакол. 22 (7): 515–22. дои:10.1016 / s0192-0561 (00) 00015-1. PMID  10785548.
  20. ^ Khan LN, Kon OM, Macfarlane AJ, Meng Q, Ying S, Barnes NC, Kay AB. «Аллергенмен туындаған кеш астматикалық реакцияның циклоспоринмен әлсіреуі бронхтардың эозинофилдерін, интерлейкин-5, гранулоциттер макрофагтарының колониясын ынталандыратын фактор және эотаксинді тежеумен байланысты.
  21. ^ Kay, AB (мамыр 1994). «Созылмалы ауыр астма кезіндегі иммуносупрессивті агенттер». Аллергия. 15 (3): 147–50. дои:10.2500/108854194778702838. PMID  7523242.
  22. ^ Катц, А; Coran, AG; Олдхэм, КТ; Guice, KS (маусым 1993). «Аэрозолданған циклоспоринмен тотыққан глутатионның төмендеуі» (PDF). J Surg Res. 54 (6): 597–602. дои:10.1006 / jsre.1993.1091. hdl:2027.42/30777. PMID  8412070.
  23. ^ Xie, QM; Чен, JQ; Шен, WH; Янг, QH; Bian, RL (наурыз 2002). «Аэрозольмен циклоспориннің теңіз шошқаларында тыныс алу жолдарының гиперпрессивтілігі мен қабынуына әсері». Acta Pharmacol. Күнә. 23 (3): 243–7. PMID  11918849.
  24. ^ Арима, М; Юкава, Т; Тераши, У; Макино, С (желтоқсан 1994). «Ингаляциялық циклоспориннің демікпенің гвиней шошқа моделінде аллергенмен туындаған кеш астматикалық реакцияға әсері және тыныс алу жолдарының гиперпрессивтілігінің жоғарылауы». Ареруди. 43 (11): 1316–25. PMID  7887807.
  25. ^ Рохатаги, С; Калик, F; Хардинг, N; Озу, МЛ; Bouriot, JP; Киркесели, С; DeLeij, L; Дженсен, Б.К. (қараша 2000). «Дені сау ерлер мен әйелдерге және астматикалық пациенттерге бір реттік және бірнеше рет қабылдағаннан кейін ингаляциялық циклоспориннің фармакокинетикасы, фармакодинамикасы және қауіпсіздігі» (ADI628). J Clin фармаколы. 40 (11): 1211–26. дои:10.1177/009127000004001106 (белсенді емес 2020-11-09). PMID  11075307.CS1 maint: DOI 2020 жылдың қарашасындағы жағдай бойынша белсенді емес (сілтеме)
  26. ^ Гага, М; Зервас, Е; Гривас, С; Кастро, М; Chanez, P (2007). «Ауыр астманы бағалау және басқару». Curr. Мед. Хим. 14 (9): 1049–59. дои:10.2174/092986707780362961. PMID  17439402.
  27. ^ Барнс, PJ (1996 ж. Тамыз). «Иммуномодуляция астма терапиясы ретінде: біз қайда тұрамыз?». Eur Respir J Suppl. 22: 154S – 159S. PMID  8871062.
  28. ^ Arcasoy, SM (желтоқсан 2004). «Медициналық асқынулар және өкпе трансплантациясын алушылардың басқаруы». № Ам тыныс алу клиникасы. 10 (4): 505–29. дои:10.1016 / j.rcc.2004.06.002. PMID  15585180.
  29. ^ Бандо, К; Парадис, IL; Комацу, К; Кониши, Н; Мацусима, М; Кин, Ридж.; Hardesty, RL; Armitage, JM; Гриффит, BP (қаңтар 1995). «Өкпені трансплантациялаудан кейінгі инфекцияның, бас тартудың және өлімнің уақытқа тәуелді тәуекелдерін талдау». J Thorac Cardiovasc Surg. 109 (1): 49–57. дои:10.1016 / s0022-5223 (95) 70419-1. PMID  7815807.
  30. ^ Даулинг, РД; Зенати, М; Беркарт, Дж .; Юсем, СА; Шапер, М; Симмонс, RL; Hardesty, RL; Гриффит, BP (тамыз 1990). «Аэрозолизирленген циклоспорин ит өкпесінің аллотрафиясында бір агентті иммунотерапия ретінде». Хирургия. 108 (2): 198–204. PMID  2382220.
  31. ^ Кинан, Рдж .; Дункан, АЖ; Юсем, СА; Зенати, М; Шапер, М; Даулинг, РД; Алари, У; Беркарт, Дж .; Гриффит, BP (қаңтар 1992). «Тәжірибелік өкпе трансплантациясы кезінде аэрозолизирленген циклоспоринмен иммуносупрессияның жақсаруы». Трансплантация. 53 (1): 20–5. дои:10.1097/00007890-199201000-00003. PMID  1733067. S2CID  12010964.
  32. ^ Блот Ф, Таваколи Р, Селлам С, Эпардо Б, Фауриссон Ф, Бернард Н, Беквемин М.Х., Фрахон I, Штерн М, Почидало Дж.Д., және т.б. «Егеуқұйрықтағы өкпелік аллографтан жедел бас тартудың алдын алу үшін небулизденген циклоспорин: фармакокинетикалық және гистологиялық зерттеу. J Жүрек өкпесін трансплантациялау. 1995 қараша-желтоқсан; 14 (6 Pt 1): 1162-72.
  33. ^ Кинан, Рдж .; Яконо, А; Даубер, Дж .; Зееви, А; Юсем, СА; Охори, NP; Беркарт, Дж .; Кавай, А; Смалдоне, ГК; Гриффит, BP (ақпан 1997). «Өкпені трансплантациялаудағы рецепиенттердегі аэрозолизирленген циклоспоринмен отқа төзімді жедел аллографты қабылдамауды емдеу». J Thorac Cardiovasc Surg. 113 (2): 335–40. дои:10.1016 / s0022-5223 (97) 70331-3. PMID  9040628.
  34. ^ МакКурри, КР; Яконо, AT; Даубер, Дж .; Гргурих, ВФ; Фам, СМ; Хаттлер, Б.Г. Кинан, Рдж .; Гриффит, АҚ. «Питтсбург университетіндегі өкпе және жүрек-өкпе трансплантациясы». Clin Transpl. 1997: 209–18.
  35. ^ Яконо, AT; Джонсон, БА; Гргурих, ВФ; Юсеф, Дж .; Коркоран, ТЕ; Seiler, DA; Даубер, Дж .; Смалдоун, ГК; Зееви, А; Юсем, СА; Фунг, Джейдж; Беркарт, Дж .; МакКарри, КР; Гриффит, BP (қаңтар 2006). «Өкпе-трансплантация алушыларындағы ингаляциялық циклоспоринді кездейсоқ зерттеу». N Engl J Med. 354 (2): 141–50. дои:10.1056 / nejmoa043204. PMID  16407509. S2CID  33787892.
  36. ^ Мартину, Т; Чен, ДФ; Palmer, SM (қаңтар 2009). «Өкпені трансплантациялаудағы рецепиенттерде жедел бас тарту және гуморальдық сенсибилизация». Американдық кеуде қоғамының материалдары. 6 (1): 54–65. дои:10.1513 / pats.200808-080go. PMC  2626504. PMID  19131531.
  37. ^ Белперио, Дж .; Weigt, SS; Фишбейн, МК; Lynch, JP (қаңтар 2009). «Өкпенің созылмалы аллографты қабылдамауы: механизмдері және терапиясы». Американдық кеуде қоғамының материалдары. 6 (1): 108–21. дои:10.1513 / pats.200807-073go. PMID  19131536. S2CID  23071315.
  38. ^ Оренс, Дж.Б; Garrity, ER Jr (қаңтар 2009). «Өкпе транспланттауына жалпы шолу және органдардың бөлінуіне шолу». Американдық кеуде қоғамының материалдары. 6 (1): 13–9. дои:10.1513 / pats.200807-072go. PMID  19131526.
  39. ^ «Циклоспориннің клиникалық зерттеулері». Clinicaltrials.gov. Алынған 3 маусым 2011.
  40. ^ Рыцарь, V; Кошкина, Н.В.; Голунский, Е; Робертс, Ле; Гилберт, BE (2004). «Аэрозоль циклоспорині тышқандардағы Паклитаксел аэрозолының ісікке қарсы әсерін жақсартады». Trans Am Clin Climatol доц. 115: 395–404. PMC  2263789. PMID  17060982.

Сыртқы сілтемелер