Омигапил - Omigapil

Омигапил
Omigapil skeletal.svg
Клиникалық мәліметтер
Басқа атауларTCH346, CGP3466B
ATC коды
  • Жоқ
Құқықтық мәртебе
Құқықтық мәртебе
  • Тергеу
Идентификаторлар
CAS нөмірі
PubChem CID
ChemSpider
UNII
CompTox бақылау тақтасы (EPA)
Химиялық және физикалық мәліметтер
ФормулаC19H17NO
Молярлық масса275.351 г · моль−1
3D моделі (JSmol )

Омигапил (TCH346 немесе CGP3466) Бұл есірткі дамыған Новартис және тексерілген клиникалық зерттеулер емдеуге көмектесу қабілеті үшін Паркинсон ауруы (PD)[1] және бүйірлік амиотрофиялық склероз (ALS).[2] ПД және АЛС-ті әзірлеу пайдасының болмауына байланысты тоқтатылды, бірақ Santhera Pharmaceuticals қосылысын емдеу үшін әзірлеуге сатып алды бұлшықеттің туа біткен дистрофиясы (CMD).[3][4][5][6]

Омигапил алғаш рет синтезделді Сиба-Джейги, Базель, Швейцария. Содан бері Santhera Pharmaceuticals компаниясы омдигапил өндірісін және CMD үшін клиникаға дейінгі зерттеулерді қабылдады. 2008 жылы мамырда омигапилге клиникалық зерттеулерді бастау үшін жетім атағы берілді.[7] Фармакокинетикалық балаларға арналған препараттың фармакокинетикалық профилін анықтау үшін сынақтарды 2012 жылдың екінші жартысында қабылдау басталады деп жоспарланған. ламинин-α2 - жетіспейтін туа біткен бұлшықет дистрофиясы (MDC1A) және коллаген VI байланысты миопатия. Santhera Pharmaceuticals компаниясы 1-ші фазалық клиникалық зерттеуді препараттың қауіпсіздігін және ересектердегі сияқты балалардағы фармакокинетикалық профилімен әсер ететіндігін анықтайды. Алдағы клиникалық сынақ АҚШ-та Ұлттық жүйке аурулары және инсульт институтында / Ұлттық денсаулық сақтау институтында (NNDCS / NINDS) (Бетесда, Мэриленд) және Ұлыбританияда Great Ormond Street Hospital (UCL) өтеді.[8]

Қимыл механизмі

Омигапил байланыстырады GAPDH S-нитрозилденуді тоқтату, осылайша проапоптотикалық геннің экспрессиясын болдырмау.

Омигапил бағдарламаланған жасуша өлімін тежейді (апоптоз ) ферменттер арқылы глицеральдегид 3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH) және SIAH1. The гликолитикалық үй шаруашылығы ферменті GAPDH нейрондық әсер етеді азот оксиді синтазы.[9] GAPDH азот оксидімен белсендірілгеннен кейін убивитин лигаза SIAH1 және ядроға жеткізіледі, ол белсенділенеді ацетилтрансферазалар p300 / CBP ацетилдеуді және кейінгі транскрипцияны күшейту үшін. GAPDH мақсаттары проапоптотикалық сияқты гендер p53, p53 апоптоздың реттелген модуляторы (PUMA) және 21-бет сонымен қатар басқа да мақсатты мақсаттар.[10] Химогенетикалық зерттеулер көрсеткендей, омигапил бұл проапоптотикті тежейді сигнал каскады S- арқылы GAPDH активациясының алдын алу арқылынитрозилдеу, бұл өз кезегінде SIAH1 байланысуы мен ядроға транслокацияның алдын алады (суретті қараңыз).[11] GAPDH бірнеше байланыстырушы сілтемелер ұсынылды.[12]

Омигапил бастапқыда құрылымы жағынан ұқсас молекула ретінде дамыған селегилин (L-депренил), а моноаминоксидаза тежегіші МАО ферментін блоктайтын (MAO), бірақ омигапил МАО түрінің екеуін де тежемейді.[13] Селегилин Паркинсон ауруының емі ретінде проблемалы болып шықты, себебі ол метаболизденеді (мет) амфетамин, бұл жағымсыз әсерлерді тудырады. Омигапилдің арқасында трициклді Табиғи жағдайда, препаратты амфетамин туындыларына дейін метаболиздеу мүмкін емес.[14] Омигапил а нейропротекторлы парелсон ауруы сияқты жасушалық және кеміргіштер моделіндегі агент, бірақ оның нейропротекторлық әрекеті екеуінде де селегилинге қарағанда 100 есе күшті in vivo және in vitro зерттеу.[15]

Фармакокинетикасы

Омигапил арқылы өтуі мүмкін мидың қан кедергісі және ауызша биожетімділігі омигапил моно- ретіндемалеат тұз.[16] Зерттеулер қоңырау тәрізді болды дозаға жауап қисығы кеміргіштер мен приматтар үшін де. The резус маймыл дозасы 0,014 - 0,14 мг / кг аралығында оңтайландырылды теріасты.[17] Паркинсон ауруы кезінде адамда жүргізілген сынақтарда тәулігіне 0,5, 2,5 және 10 мг дозалар қарастырылды, нәтижесінде 70 кг-ға жеке адам үшін 0,3-тен 3 мг-ға дейінгі доза диапазоны таңдалды.[14] Өкінішке орай а биомаркер омигапил үшін анықталмаған, яғни клиникалық зерттеулер мидың экспозициясын арнайы өлшейтін биомаркерден гөрі есірткінің таралуын өлшеу үшін қан плазмасындағы деңгейге сүйенеді.[5][14]

Жануарлар модельдеріндегі тиімділік

Қосылыс жасушаларды құтқаратын әсерлерді апоптотикалық нейрондық өлімнің әртүрлі модельдерінде, сондай-ақ кеміргіштер мен жануарлардың нейродегенерация модельдерінде көрсетті. Омигапил құтқарады in vitro PC12 ұяшықтары бастап ротенон уыттылығы, β-амилоид уыттылық, тамақтанудан бас тарту және лактацистин.[14] Сонымен қатар, омигапилдің алдын алуға болады NMDA және кайнате рецептор экзототоксичность егеуқұйрықтардың кортикальды нейрондарында, сондай-ақ цитозин арабинозид (ara C) in церебральды түйіршік жасушалары. Омигапил егеуқұйрықты да құтқарады олигодендроциттер бастап AMPA рецепторы экзитотоксичность және егеуқұйрық эмбрионы мезенцефалиялық (ортаңғы ми) допаминергиялық арқылы жасушалар MPP + / MPTP.[18] Адамда нейробластома (PAJU) жасушалары, омигапил ротенон мен GAPDH шамадан тыс экспрессиясының уыттылығын болдырмауы мүмкін. Омигапилдің белсенді концентрациясы шамамен 10 құрайды−12 М 10-ға дейін−5 M, максимум 10-ға жуық−9 М.Омигапил бет терісінің нейродегенерациясының алдын алады моторлы нейрон аксотомия прогрессивті қозғалтқыштың жануарлар модельдері, сондай-ақ тышқан модельдері нейронопатия, MPTP туындаған нигростриатальды дегенерация және оксидопамин - нейрондық зақымдану.[15] Омигапил сонымен қатар өлімнің алдын алады нигростриатальды Паркинсон ауруының симптомдарын имитациялау үшін MPTP-мен емделген маймылдардағы допаминергиялық нейрондар.[17] Омигапил жоғары қауіпті жасушалардың бағдарламаланған жасушалық өлімін болдырмауға және Паркинсон симптомдарымен байланысты жүретін қозғалтқыш жетіспеушіліктерінің нашарлауына жол бермеуге мүмкіндік берген болса, омигапил MPTP маймылдарында Паркинсон симптомдарының алдын-ала болуын қалпына келтіре алмады.[17]

Клиникалық зерттеулер

Паркинсон ауруы және АЛС

Жоғарыда аталған клиникаға дейінгі нәтижелер негізінде клиникалық зерттеулер екеуіне де жүргізілді Паркинсон ауруы және бүйірлік амиотрофиялық склероз, бірақ омигапил екі ауруға да тиімсіз болып шықты.[5] Зертханалық зерттеулер мен клиникалық зерттеулер арасындағы нәтижелердің сәйкессіздігі жануарлар модельдерінде ауруды патогенезді дұрыс модельдеуден, зерттелетін препараттың жеткіліксіз дозасынан, сезімтал емес клиникалық соңғы нүктелерден немесе пациенттің популяциясынан аномалды іріктеп алудан ма екендігі түсініксіз. Алайда, препарат адам үшін қауіпсіз екендігі анықталды, ешқандай елеулі жанама әсерлері жоқ.[5]

Зерттеу

Бұлшық еттердің туа біткен дистрофиясы

Омигапил мелиорациялауы мүмкін бұлшықеттің туа біткен дистрофиясы (CMD) белгілері.[19] Бұл сирек кездесетін, бірақ өліммен аяқталатын нәресте ауруы неонатальды гипотонияның ауыр симптомдарынан тұрады («иілгіш нәресте синдромы «) перифериялық нейропатияға, тұра алмауына немесе жүре алмауына, тыныс алу жүйесінің қысылуына және ақыр соңында ерте өлімге дейін. CMD жағдайларының көпшілігі генетикалық мутациядан туындайды ламинин-α2, .бөлімшесі ламинин Арасындағы маңызды механикалық байланыс қызметін атқаратын -211 ақуыз жертөле мембрана және бұлшықет талшықтары қаңқа мен жүрек бұлшықетінде.[20] Нәтижесінде бұлшықеттің деградациясы және демиелинация туралы перифериялық нервтер.[21]

Ламинин-α2 жетіспейтін туа біткен бұлшықет дистрофиясының (MDC1A) тышқан моделі омигапилге бұлшық еттердегі апоптоздың тежелуімен, дене салмағының төмендеуі мен қаңқа деформациясының төмендеуімен, локомотив белсенділігінің жоғарылауымен және ерте өлімнен қорғаныспен оң жауап беретіні анықталды.[22] Сонымен қатар, омигапил жасушадан тыс матрицалық молекуланың минимальды экспрессиясымен бірге бұлшықет функциясы мен күшін жақсартуда анағұрлым тиімді екені анықталды.агрин MDC1A тышқандарында.[23] Омигапил мини-агриннің артық экспрессиясымен біріктірілген, қосарланған емдеу әдісі болып табылады, бұл механикалық жүк көтеру қабілетін арттырады және MDC1A тышқандарындағы бұлшықеттің регенерациясын жақсартады. Адамдардың қаңқа бұлшықетіне мини-агринді енгізу технологиясының әлі қол жетімді еместігін ескере отырып, омигапил CMD медиациясына көмектесетін адамның клиникалық зерттеулеріне дайын. Омигапилге Паркинсон ауруы мен ALS бойынша клиникалық зерттеулер кеңінен жүргізілді, бұл дәрі-дәрмектің туа біткен бұлшықет дистрофиясына клиникалық зерттеулерді бастауға қауіпсіз екендігін көрсетеді.[5][24]

Депрессия

Контекстінде зерттелді кетамин - тез әсер ететін антидепрессант сияқты.[25][тексеру қажет ]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Оланов, В.В .; Шапира, А. Х .; Льюитт, П.А .; Кибурц, К .; Зауэр, Д .; Оливиери, Г .; Фольман, Х .; Хаббл, Дж. (Желтоқсан 2006). «TCH346 Паркинсон ауруы кезінде нейропротекторлық дәрі ретінде: екі соқыр, рандомизацияланған, бақыланатын сынақ». Лансет Нейрол. 5 (12): 1013–1020. дои:10.1016 / S1474-4422 (06) 70602-0. PMID  17110281.
  2. ^ Клиникалық зерттеу нөмірі NCT00036413 «Амотрофиялық бүйірлік склерозы бар науқастарда TCH346 ішу арқылы қабылданатын 3 ішілік дозасын 12-апталық, көп орталықты, қауіпсіздігі мен дозаларын зерттеу» үшін ClinicalTrials.gov
  3. ^ «CMD-де қосылысты сынау үшін Santhera». Архивтелген түпнұсқа 2011-10-25 аралығында. Алынған 2011-09-18.
  4. ^ Meinen S, Lin S, Thurnherr R, Erb M, Meier T, Rüegg MA (2011). «Туа біткен бұлшықет дистрофиясы тышқандарында апоптоз ингибиторлары мен мини-агриннің қосымша пайдасы бар». EMBO молекулалық медицина. 3 (8): 465–479. дои:10.1002 / emmm.201100151. PMC  3377088. PMID  21674808.
  5. ^ а б c г. e Olanow CW, Schapira AH, LeWitt PA, Kieburtz K, Sauer D, Olivieri G, Pohlmann H, Hubble J (желтоқсан 2006). «TCH346 Паркинсон ауруы кезінде нейропротекторлық дәрі ретінде: екі соқыр, рандомизацияланған, бақыланатын сынақ». Лансет Нейрол. 5 (12): 1013–20. дои:10.1016 / S1474-4422 (06) 70602-0. PMID  17110281.
  6. ^ «Santhera Pharmaceuticals: CMD және басқа жүйке-бұлшықет ауруларында SNT-317 (INN: omigapil) дамыту» (PDF). Архивтелген түпнұсқа (PDF) 2016-03-04. Алынған 2012-05-07.
  7. ^ Жетім балаларға арналған дәрілік заттар комитеті. «Жетімді тағайындау туралы пікірлердің көпшілікке арналған қысқаша мазмұны: мерозин (ламинин альфа 2) жетіспейтін туа біткен бұлшықет дистрофиясы үшін омигапил малеаты» (PDF). EMA / COMP / 204694/2008 Rev.1.
  8. ^ Бұлшықет дистрофиясы науқаны. «Туа біткен бұлшықет дистрофиясы бойынша омигапилді клиникалық зерттеуді қолдау бойынша жаңа ынтымақтастық». Алынған 13 мамыр 2012.
  9. ^ Hara MR, Agrawal N, Kim SF, Cascio MB, Fujimuro M, Ozeki Y, Takakashi M, Cheah JH, Tankou SK, Hester LD, Ferris CD, Hayward SD, Snyder SH, Sawa A (шілде 2005). «S-нитрозилденген GAPDH апоптотикалық жасушаны Siah1 байланыстырғаннан кейін ядролық транслокация жолымен бастайды». Нат. Жасуша Биол. 7 (7): 665–74. дои:10.1038 / ncb1268. PMID  15951807.
  10. ^ Sen N, Hara MR, Kornberg MD, Cascio MB, Bae BI, Shahani N, Thomas B, Dawson TM, Dawson VL, Snyder SH, Sawa A (шілде 2008). «Азот оксидімен туындаған ядролық GAPDH p300 / CBP белсендіреді және апоптозға делдалдық етеді». Нат. Жасуша Биол. 10 (7): 866–73. дои:10.1038 / ncb1747. PMC  2689382. PMID  18552833.
  11. ^ Hara MR, Thomas B, Cascio MB, Bae BI, Hester LD, Dawson VL, Dawson TM, Sawa A, Snyder SH (наурыз 2006). «GAPDH өлім каскадының фармакологиялық блокадасының нейропротекциясы». Proc. Натл. Акад. Ғылыми. АҚШ. 103 (10): 3887–9. дои:10.1073 / pnas.0511321103. PMC  1450161. PMID  16505364.
  12. ^ Дженкинс Дж.Л., Таннер Дж.Дж. (наурыз 2006). «Адамның D-глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназаның жоғары ажыратымдылық құрылымы». Acta Crystallogr. Д.. 62 (Pt 3): 290-301. дои:10.1107 / S0907444905042289. PMID  16510976.
  13. ^ Kragten E, Lalande I, Zimmermann K, Roggo S, Schindler P, Muller D, van Oostrum J, Waldmeier P, Furst P (наурыз 1998). «Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа, антиапоптоздық қосылыстардың болжамды нысаны CGP 3466 және R - (-) - депренил». Дж.Биол. Хим. 273 (10): 5821–8. дои:10.1074 / jbc.273.10.5821. PMID  9488718.
  14. ^ а б c г. Вальдмайер П, Бозичко-Койн Д, Уильямс М, Вотт Дж.Л. (қараша 2006). «Апоптоз ингибиторлары бар Паркинсон ауруы кезіндегі соңғы клиникалық сәтсіздіктер нейродегенеративті ауруларға арналған дәрі-дәрмектің ашылуының парадигмасының өзгеру қажеттілігін көрсетеді». Биохимия. Фармакол. 72 (10): 1197–206. дои:10.1016 / j.bcp.2006.06.031. PMID  16901468.
  15. ^ а б Waldmeier PC, Boulton AA, Cools AR, Kato AC, Tatton WG (2000). «GAPDH лигандының CGP 3466B нейроскопиялық әсері». Дж. Нейрондық трансм. Қосымша. (60): 197–214. дои:10.1007/978-3-7091-6301-6_13. PMID  11205140.
  16. ^ Sagot, Y; Тони, N; Перрелет, Д; Лурот, С; Король, B; Рикснер, Н; Маттенбергер, Л; Вальдмайер, P C; Kato, A C (1 қазан 2000). «Ауызша белсенді антиопоптикалық молекула (CGP 3466B) митохондрияны сақтайды және мотонейрон ауруының жануарлар моделінде тіршілік етуді күшейтеді». Британдық фармакология журналы. 131 (4): 721–728. дои:10.1038 / sj.bjp.0703633. PMC  1572390. PMID  11030721.
  17. ^ а б c Andringa G, Eshuis S, Perentes E, Maguire RP, Roth D, Ibrahim M, Leenders KL, Cools AR (қараша 2003). «TCH346 мотор белгілерінің және екі жақты MPTP өңделген приматтардың стриатальды FDOPA сіңуін жоғалтуының алдын алады». Нейробиол. Дис. 14 (2): 205–17. дои:10.1016 / S0969-9961 (03) 00125-6. PMID  14572443.
  18. ^ Andringa G, Cools AR (2000). «CGP 3466B нейропротекторлық әсері ең жақсы in vivo моделінде Паркинсон ауруы, екі жақты MPTP-мен өңделген резус-маймыл». Дж. Нейрондық трансм. Қосымша. (60): 215–25. дои:10.1007/978-3-7091-6301-6_14. PMID  11205142.
  19. ^ Эрб, М .; Майнен, С .; Барзаги, П .; Сумановский, Л.Т .; Курдиер-Фрух, Мен .; Рюгг, М. А .; Meier, T. (16 қыркүйек 2009). «Омигапил Ламининин-2 жетіспеушілігінен туындаған бұлшықет дистрофиясының патологиясын жақсартады». Фармакология және эксперименттік терапевтика журналы. 331 (3): 787–795. дои:10.1124 / jpet.109.160754. PMID  19759319.
  20. ^ Colognato H, Yurchenco PD (маусым 2000). «Пішіні мен қызметі: гетеротримерлердің ламининдік отбасы». Dev. Дин. 218 (2): 213–34. дои:10.1002 / (SICI) 1097-0177 (200006) 218: 2 <213 :: AID-DVDY1> 3.0.CO; 2-R. PMID  10842354.
  21. ^ Мияго-Сузуки Ю, Накагава М, Такеда С (2000). «Мерозин және туа біткен бұлшықет дистрофиясы». Микроскоп. Res. Техникалық. 48 (3–4): 181–91. дои:10.1002 / (SICI) 1097-0029 (20000201/15) 48: 3/4 <181 :: AID-JEMT6> 3.0.CO; 2-Q. PMID  10679965.
  22. ^ Erb M, Meinen S, Barzaghi P, Sumanovski LT, Courdier-Früh I, Rüegg MA, Meier T (желтоқсан 2009). «Омигапил ламинин-альфа2 тапшылығынан туындаған бұлшықет дистрофиясының патологиясын жақсартады». J. Фармакол. Exp. Тер. 331 (3): 787–95. дои:10.1124 / jpet.109.160754. PMID  19759319.
  23. ^ Meinen S, Lin S, Thurnherr R, Erb M, Meier T, Rüegg MA (тамыз 2011). «Туа біткен бұлшықет дистрофиясы тышқандарында апоптоз ингибиторлары мен мини-агриннің қосымша пайдасы бар». EMBO молекулалық медицина. 3 (8): 465–79. дои:10.1002 / emmm.201100151. PMC  3377088. PMID  21674808.
  24. ^ Миллер Р, Брэдли В, Кудкович М, Хаббл Дж, Мейнингер V, Мицумото Н, Мур Д, Похлман Н, Сауэр Д, Силани V, Күшті М, Сваш М, Вернотика Е (тамыз 2007). «II / III фаза ALS бар науқастарда TCH346 рандомизациясы». Неврология. 69 (8): 776–84. дои:10.1212 / 01.wnl.0000269676.07319.09. PMID  17709710.
  25. ^ Харраз, Магед М .; Тяги, Рича; Кортес, Педро; Снайдер, Соломон Х. (2016-10-23). «MTOR арқылы кетаминнің антидепрессанттық әрекеті нитрергиялық Реб деградациясының тежелуімен жүзеге асырылады». Молекулалық психиатрия. 21 (3): 313–319. дои:10.1038 / mp.2015.211. ISSN  1359-4184. PMC  4830355. PMID  26782056.

Әрі қарай оқу

  • Andringa G, Eshuis S, Perentes E, Maguire RP, Roth D, Ibrahim M, Leenders KL, Cools AR (2003). «TCH346 мотор белгілерінің және екі жақты MPTP өңделген приматтардың стриатальды FDOPA сіңуін жоғалтуының алдын алады». Аурудың нейробиологиясы. 14 (2): 205–217. дои:10.1016 / S0969-9961 (03) 00125-6. PMID  14572443.

Сыртқы сілтемелер