Бетулин қышқылы - Betulinic acid

Бетулин қышқылы
Бетулин қышқылы
Атаулар
IUPAC атауы
(3β) -3-Гидрокси-луп-20 (29) -en-28-майлы қышқыл
Басқа атаулар
Бетул қышқылы
Майрин
Идентификаторлар
3D моделі (JSmol )
Чеби
ЧЕМБЛ
ChemSpider
ECHA ақпарат картасы 100.006.773 Мұны Wikidata-да өңдеңіз
EC нөмірі
UNII
Қасиеттері
C30H48O3
Молярлық масса 456.711 г · моль−1
Еру нүктесі 316 - 318 ° C (601 - 604 ° F; 589 - 591 K)
Өзгеше белгіленбеген жағдайларды қоспағанда, олар үшін материалдар үшін деректер келтірілген стандартты күй (25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N тексеру (бұл не тексеруY☒N ?)
Infobox сілтемелері

Бетулин қышқылы табиғатта кездесетін пентациклді болып табылады тритерпеноид ол бар антиретровирустық, қарсыбезгек, және қабынуға қарсы қасиеттері, сонымен қатар ингибирлеу арқылы қатерлі ісікке қарсы агент ретінде жақында ашылған потенциал топоизомераза.[2] Ол табылған қабығы өсімдіктердің бірнеше түрлері, негізінен ақ қайың (Betula pubescens)[3] ол оның атын алады, сонымен қатар Бер ағашы (Ziziphus mauritiana ), өзін-өзі емдеу (Prunella vulgaris ), тропикалық жыртқыш өсімдіктер Triphyophyllum peltatum және Ancistrocladus heyneanus, Диоспироз лейкомеласы, мүшесі құрма отбасы, Tetracera boiviniana, жамбыл (Сызигиум формозанум),[4] гүлденген айва (Pseudocydonia sinensis, бұрынғы Chaenomeles sinensis KOEHNE),[5] розмарин,[6] және Пульсатилла чиненсис.[7]

Ісікке қарсы әрекет

1995 жылы бетулин қышқылы селективті ретінде хабарланды ингибитор адамның меланома.[8] Содан кейін оны итермелеу үшін көрсетті апоптоз адамның нейробластомасында in vitro және in vivo модельдік жүйелерде.[9] Кезінде ол өтіп жатты есірткіні дамыту Интервенцияны жедел дамыту бағдарламасының көмегімен Ұлттық онкологиялық институт.[3] Сондай-ақ, бетулин қышқылы белсенді деп табылды in vitro нейроэктодермияға қарсы (нейробластома, медуллобластома, Евинг саркомасы[10]) және мидың қатерлі ісіктері,[4][11] аналық без ісігі,[4] адамда лейкемия HL-60 жасушалары,[7] және бас пен мойынның қатерлі ісік жасушалары SCC25 және SCC9 жасушалық сызықтары.[12] Керісінше, эпителий ісіктері, мысалы кеуде, тоқ ішек, кішкентай жасушалы өкпе және бүйрек жасушаларының карциномалары, Сонымен қатар Т-жасушалы лейкемия жасушалар, бетулин қышқылымен емдеуге мүлдем жауап бермеді.[10]

Бетулин қышқылының ісікке қарсы агент ретіндегі сүт безі қатерлі ісігінің әсері анықталды каннабиноидты рецептор тәуелді. Бетулин қышқылы өзін-өзі ұстайды CB1 антагонист және CB2 агонист.[13]

Әрекет режимі

Қатысты әрекет режимі Бетулин қышқылы туралы аз біледі антипролиферативті және апоптоз - индуктивті механизмдер. Нейроэктодермальды ісік жасушаларында бетулин қышқылының әсерінен болатын апоптоз жүреді каспас белсендіру, митохондриялық мембраналық өзгерістер және ДНҚ бөлшектену.[10][12] Каспалар белсенді емес күйде шығарылады проферменттер, олар протеолитикалық жолмен белсенді формаларына өңделеді. Бұл протеазалар протеолитикалық каскадтарда ынтымақтаса алады, ондағы каспаздар өздерін және бір-бірін белсендіреді. Каспадтар каскадының басталуы активацияға әкелуі мүмкін эндонуклеаздар мысалы, каспазамен белсендірілген ДНК (CAD). Белсендіруден кейін CAD ДНҚ деградациясына ықпал етеді.[12] Бетулин қышқылы митохондрияға тікелей әсер ету арқылы апоптозды тудырады, бұл цитохром-С шығарылуына әкеледі, бұл өз кезегінде каспазаның «төменгі ағысында» активтенуін реттейді.[12] Бетулин қышқылы CD95 және төзімділікті айналып өтеді доксорубицин Бетулин қышқылының әсерінен болатын апоптоздың әр түрлі молекулалық механизміне байланысты жедел апоптоз.

Рөлі p53 Бетулин қышқылының әсерінен болатын апоптозда дау туындайды. Фулда апоптоздың р53-тен тәуелсіз механизмін ұсынды, бұл бетулин қышқылымен емдеу кезінде анықталған жабайы р53 типті жинақталмауға негізделген, ал жабайы типтегі р53 ақуызы доксорубицинмен емдеуден кейін қатты өсті.[10] Ұсынысты Раисованың зерттеуі қолдайды.[14] Сонымен қатар, Рибер бетулин қышқылы адамның метастатикалық меланомасына тежегіш әсерін ішінара р53 жоғарылату арқылы көрсетеді деп ұсынды.[15]

Зерттеу сонымен қатар бетулин қышқылының С8161 метастатикалық меланома жасушаларына артықшылықты апоптотикалық әсерін көрсетті, олардың ДНҚ-ның фрагментациялануы және өсуі тоқтап, өміршеңдігі олардың метастатикалық емес C8161 / neo 6.3 аналогына қарағанда ертерек жоғалады.[15] Бетуклин қышқылын басқа емдеу режимдерімен салыстыра отырып, Цуко оның доксорубицин сияқты 10% -дан аз екенін көрсетті және in vitro меланома мен меланома емес жасуша желілеріне қарсы антипролиферативті белсенділік, оның ішінде доксорубицинге төзімді. Адамның дерматобласт жасушаларының қалыпты сызығында бетулин қышқылы доксорубицин сияқты бір жарым-бестен біріне дейін улы болды.[4] Бетулин қышқылының адамның бірдей меланома метастазынан алынған екі клонға екі түрлі әсер ету қабілеттілігі (цитотоксикалық және цитостатикалық) әдеттегі цитотоксикалық дәрілерге қарағанда, осы агентке төзімді клондардың дамуы екіталай болады. Сонымен қатар, доксорубицинмен салыстырғанда төмен потенциалға қарамастан, бетулин қышқылы қалыпты жасушаларға аз уыттылығы бар ісік жасушалары үшін селективті болып көрінеді.[4] Бетулин қышқылының меланома жасушаларының сызықтарына әсері оның алғашқы меланоциттерге өсуін тежейтін әсерінен күшті.[16] Бетулин қышқылының γ-сәулеленуімен үйлесімін зерттеу барысында аддитивті әсерлер анықталды және олардың әсер ету тәсілдері бойынша ерекшеленетіндігі анықталды.[16]

Бетулин қышқылының С-3 этерификациясы оның ашылуына әкелді bevirimat, ВИЧ-1 жетілу ингибиторы патенттелген Рона-Пуленк (қазір Sanofi-Aventis). Клиникалық дамуы нашар болғандықтан тоқтатылды фармакодинамикалық қасиеттері.[17]

Биосинтез

Saccharomyces cerevisiae бетулин қышқылын алу үшін жасалған мевалонат тәрізді жол, аралық ретінде сквален 2,3-эпоксидпен. Ацетил-КоА түрлендіріледі сквален 3-гидроксил-3-метилгутарил-КоА редуктаза (HMGR) және екіфункционалды қолдану арқылы фарнезил-дифосфат фарнессилтрансфераза және сквален синтазы (ERG9) және NADPH-тің NADP-ге тотығуы+. Одан әрі сквален монооксигеназа (ERG1) 2,3-эпоксидті скваленге дейін. Бұл циклге айналады лупеол бойынша Arabidopsis thaliana лупеол синтазы (AtLUP1). Соңында, люпеол бетулин қышқылына айналады Catararanthus roseus Тотығуымен P450 монооксигеназа (CrAO) NADPH NADP-ге+.[18]

Ли және т.б. сипаттаған барлық ферменттермен, құрылымдармен және кофакторлармен бірге бетулин қышқылының биосинтетикалық жолы. al in «Бетулин қышқылының өндірісін модуляциялау Saccharomyces cerevisiae коэффициентті NADPH және оттегінің жасуша ішілік қорын басқару арқылы ».[18]

Қатерлі ісікке қарсы туындылар

Бетулин қышқылы мен аналогтарының болашақ клиникалық дамуына үлкен қолайсыздық олардың биоанализ үшін қолданылатын қан сарысуы және полярлық еріткіштер сияқты сулы ортада нашар ерігіштігінде. Бұл гидро ерігіштік проблемасын айналып өту және фармакологиялық қасиеттерін арттыру үшін көптеген туындылар синтезделіп, цитотоксикалық белсенділігі үшін бағаланды. Бір зерттеу көрсеткендей, C-20 модификациялары цитотоксикалықты жоғалтуды қамтиды. Тағы бір зерттеу -COOH тобының болуының маңыздылығын көрсетті, өйткені осы күйде алмастырылған қосылыстар, мысалы лупеол және метил бетулинаты, адамның меланомасында бетулин қышқылына қарағанда белсенділігі төмен болды. Сонымен қатар, кейбір С-28 амин қышқылдары мен С-3 фталат туындылары қатерлі ісік жасушаларының желілеріне қарсы жоғары цитотоксикалық белсенділік көрсетті, олардың селективті уыттылығы мен суда ерігіштігі жоғарылаған. Чаттерджи т.б. микробты трансформациялау арқылы бетулин қышқылының 28-O-β-D-глюкопиранозидін алды Каннингелла түрлері, ал Баглин және басқалар. оны органикалық синтез арқылы алды. Бұл глюкозид айтарлықтай әсер еткен жоқ in vitro адамның меланомасы (MEL-2) және адамның тік ішектік аденокарциномасы (HT-29) жасушалық сызықтары бойынша белсенділігі, бұл цитотоксикалықты сақтау үшін карбон қышқылы функциясының маңыздылығын растайды. Жақында Готье т.б. 3- сериясын синтездедіO- күшті әсер ететін бетулин қышқылының гликозидтері in vitro адамның қатерлі ісік жасушаларының желілеріне қарсы ісік белсенділігі.[19]

Сондай-ақ қараңыз

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ https://echa.europa.eu
  2. ^ Chowdhury AR, Mandal S, Mittra B, Sharma S, Mukhopadhyay S, Majumder HK (шілде 2002). «Бетуклин қышқылы, эукариоттық топоизомераз I-нің күшті ингибиторы: ингибиторлық саты, негізгі функционалды топқа жауап беру және анағұрлым күшті туындыларды дамыту». Медициналық ғылым мониторы. 8 (7): BR254–65. PMID  12118187.
  3. ^ а б Tan Y, Yu R, Pezzuto JM (шілде 2003). «Бетелин қышқылының әсерінен адамның меланома жасушаларында жасушалық өлім митогенмен белсендірілген протеин-киназа белсенділігін қамтиды». Клиникалық онкологиялық зерттеулер. 9 (7): 2866–75. PMID  12855667.
  4. ^ а б c г. e Zuco V, Supino R, Righetti SC, Cleris L, Marchesi E, Gambacorti-Passerini C, Formelli F (қаңтар 2002). «Бетулин қышқылының ісік жасушалары сызықтарындағы селективті цитотоксичность, бірақ қалыпты жасушаларда емес». Рак туралы хаттар. 175 (1): 17–25. дои:10.1016 / S0304-3835 (01) 00718-2. PMID  11734332.
  5. ^ Гао Х, Ву Л, Куроянаги М, Харада К, Кавахара Н, Накане Т, Умехара К, Хирасава А, Накамура Ю (қараша 2003). «Chaenomeles sinensis KOEHNE-ден ісікке қарсы компоненттер және олардың тінтуірдің эпидемиялық JB6 жасушаларындағы белсенділігі». Химиялық және фармацевтикалық бюллетень. 51 (11): 1318–21. дои:10.1248 / cpb.51.1318. PMID  14600382. (Chaenomeles sinensis KOEHNE қазір аталды Pseudocydonia sinensis )
  6. ^ Abe F, Yamauchi T, Nagao T, Kinjo J, Okabe H, Higo H, Akahane H (қараша 2002). «Урсол қышқылы розмариннің трипаноцидтік құрамдас бөлігі ретінде». Биологиялық және фармацевтикалық бюллетень. 25 (11): 1485–7. дои:10.1248 / bpb.25.1485. PMID  12419966.
  7. ^ а б Джи З.Н., Е WC, Лиу Г.Г., Хсиао WL (қараша 2002). «23-гидроксибетулин қышқылының әсерінен болатын апоптоз bcl-2 экспрессиясының төмендеуімен және HL-60 жасушаларында теломераза белсенділігімен жүреді». Өмір туралы ғылымдар. 72 (1): 1–9. дои:10.1016 / S0024-3205 (02) 02176-8. PMID  12409140.
  8. ^ Пиша Е, Чай Х, Ли И.С., Чагведера Т.Е., Фарнсворт Н.Р., Корделл Г.А., Бичер CW, Фонг Х.Х., Кингхорн АД, Браун Д.М. (қазан 1995). «Апоптоз индукциясы арқылы жұмыс істейтін адамның меланомасының селективті тежегіші ретінде бетулин қышқылының ашылуы». Табиғат медицинасы. 1 (10): 1046–51. дои:10.1038 / nm1095-1046. PMID  7489361. S2CID  24752850.
  9. ^ Шмидт М.Л., Кузманофф К.Л., Линг-Индек Л, Пеззуто Дж.М. (қазан 1997). «Бетулин қышқылы адамның нейробластома жасушаларының линияларында апоптозды тудырады». Еуропалық қатерлі ісік журналы. 33 (12): 2007–10. дои:10.1016 / S0959-8049 (97) 00294-3. PMID  9516843.
  10. ^ а б c г. Fulda S, Friesen C, Los M, Scaffidi C, Mier W, Benedict M, Nuñez G, Krammer PH, Peter ME, Debatin KM (қараша 1997). «Бетулин қышқылы CD95 (APO-1 / Fas) - және р53 тәуелсіз апоптозды нейроэктодермальды ісіктердегі каспазаларды белсендіру арқылы іске қосады». Онкологиялық зерттеулер. 57 (21): 4956–64. PMID  9354463.
  11. ^ Вик В, Гриммель С, Вагеннехт Б, Дичганс Дж, Веллер М (маусым 1999). «Глиома жасушаларында бетулин қышқылының әсерінен болатын апоптоз: жаңа ақуыз синтезіне, оттегінің реактивті түрлерін құруға және каспазалық өңдеуге дәйекті қажеттілік». Фармакология және эксперименттік терапевтика журналы. 289 (3): 1306–12. PMID  10336521.
  12. ^ а б c г. Thurnher D, Turhani D, Pelzmann M, Wannemacher B, Knerer B, Formanek M, Wacheck V, Selzer E (қыркүйек 2003). «Бетулин қышқылы: бас пен мойынның қатерлі ісік жасушаларына қарсы жаңа цитотоксикалық қосылыс». Бас және мойын. 25 (9): 732–40. дои:10.1002 / hed.10231. PMID  12953308.
  13. ^ Лю Х, Джутору I, Лей П, Ким К, Ли С.О., Брентс Л.К., Prather PL, Safe S (шілде 2012). «Бетулин қышқылы каннабиноидтық рецепторларға тәуелді микроРНҚ-27а: ZBTB10 бұзылуы арқылы YY1 және ErbB2-ге бағытталған». Молекулярлық қатерлі ісік терапиясы. 11 (7): 1421–31. дои:10.1158 / 1535-7163. MCT-12-0026. PMC  4924623. PMID  22553354.
  14. ^ Raisova M, Hossini AM, Eberle J, Riebeling C, Wieder T, Sturm I, Daniel PT, Orfanos CE, Geilen CC (тамыз 2001). «Bax / Bcl-2 қатынасы адамның меланома жасушаларының CD95 / Fas-негізделген апоптозға бейімділігін анықтайды». Тергеу дерматологиясы журналы. 117 (2): 333–40. дои:10.1046 / j.0022-202x.2001.01409.x. PMID  11511312.
  15. ^ а б Rieber M, Strasberg Rieber M (мамыр 1998). «Бетулин қышқылымен қозғалатын жасуша өлімінде р21-нің жоғарылауынсыз р53 индукциясы адамның метастатикалық меланомасы үшін басым болып табылады». ДНҚ және жасуша биологиясы. 17 (5): 399–406. дои:10.1089 / дна.1998.17.399. PMID  9628583.
  16. ^ а б Selzer E, Pimentel E, Wacheck V, Schlegel W, Pehamberger H, Jansen B, Kodym R (мамыр 2000). «Бетулин қышқылының жалғыз және адамның меланома жасушаларында сәулеленумен ұштастыра әсері». Тергеу дерматологиясы журналы. 114 (5): 935–40. дои:10.1046 / j.1523-1747.2000.00972.x. PMID  10771474.
  17. ^ 3,28-роман, ВИЧ-ке қарсы күшті агенттер ретінде бөлінген бетулин қышқылының туындылары Мақсаттар / гипотезалар лицензиядан тыс. iptechex фармацевтика, IP технологиялар биржасы (2013)
  18. ^ а б Ли, Джин; Чжан, Яньшэн (19.06.2014). «Бетулин қышқылының өндірісін модуляциялау Saccharomyces cerevisiae коэффициентті NADPH және оттегінің жасуша ішілік қорын басқару арқылы ». Биология және биоинженерия журналы. 119 (1): 77–81. дои:10.1016 / j.jbiosc.2014.06.013. PMID  25043336.
  19. ^ Gauthier C, Legault J, Lebrun M, Dufour P, Pichette A (қазан 2006). «Люпан типті тритерпеноидтардың гликозидациясы, экстракорпоральды цитотоксикалық агенттер ретінде». Биоорганикалық және дәрілік химия. 14 (19): 6713–25. дои:10.1016 / j.bmc.2006.05.075. PMID  16787747.