Безгекке қарсы вакцина - Malaria vaccine

Безгекке қарсы вакцина
Шіркейлер cup.jpg
Еріктіге клиникалық сынақ кезінде инфекцияны жұқтыратын безгекті жұқтыратын масалардың скринингтік шыныаяғы
Вакцинаның сипаттамасы
Мақсатты ауруБезгек
ТүріАқуыздың суббірлігі
Клиникалық мәліметтер
Сауда-саттық атауларыMosquirix
Маршруттары
әкімшілік		Внутримышечно
Идентификаторлар
ChemSpider
  • жоқ

A безгекке қарсы вакцина Бұл вакцина алдын алу үшін қолданылады безгек. 2015 жылғы жалғыз мақұлданған вакцина RTS, S, Mosquirix сауда атымен танымал. Ол төрт инъекцияны қажет етеді және салыстырмалы түрде аз тиімділік. Төмен тиімділіктің арқасында Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы (ДДҰ) 6 мен 12 апта аралығындағы сәбилерге RTS, S вакцинасын үнемі қолдануды ұсынбайды.[1]

ДДСҰ жүзеге асыратын бағдарлама 2019 жылы вакцинаны Африкадағы безгек ауруымен ауыратын үш елде сынақтан өткізеді. Unitaid, Gavi және Global Fund гранттары есебінен жүзеге асырылатын жобаның бірінші кезеңі орындылығын, әсері мен қауіпсіздігін белгілейді деп жоспарлануда. әдеттегі иммундау бағдарламасының бөлігі ретінде қолданылған кезде RTS, S.[2][3] Рекомбинантты ақуызды, әлсіреген бүкіл организмді және вирустық векторлық вакциналарды зерттеу жалғасуда.[4][денесінде расталмаған ]

Бекітілген вакциналар

RTS, S

Негізгі мақала: RTS, S

RTS, S (әзірлеген PATH безгекке қарсы вакцина (MVI) және GlaxoSmithKline (GSK) қолдауымен Билл және Мелинда Гейтстің қоры ) жақында жасалған рекомбинантты вакцина. Ол мыналардан тұрады P. falciparum циркумспорозоит ақуызы (CSP) эритроцитке дейінгі кезеңнен. CSP антигені шабуылдың алдын алуға қабілетті антиденелер өндірісін тудырады гепатоциттер жұқтырылған гепатоциттердің жойылуына мүмкіндік беретін жасушалық реакцияны қосады. CSP вакцинасы нашар болғандықтан сынақтарда қиындықтар туғызды иммуногендік. RTS, S ақуызды беттік антигенмен біріктіру арқылы бұлардан аулақ болуға тырысты гепатит В, демек, анағұрлым күшті және иммуногендік вакцина жасау. Сынақ кезінде суға майдың эмульсиясы және оның қосымшалары қосылды монофосфорил және QS21 (SBAS2) вакцина қарсы болған кезде 8 еріктінің 7-іне қорғаныш иммунитет берді P. falciparum.[5]

RTS, S / AS01 (коммерциялық атауы Mosquirix),[6] сыртқы ақуыздың гендерін қолдану арқылы жасалған P. falciparum безгек паразиті және В гепатиті вирусының бөлігі және химиялық зат адъювант иммундық реакцияны күшейту үшін. Паразиттің бауырды жұқтыруына тосқауыл қоятын жоғары антидене титрін индукциялау арқылы инфекцияның алдын алады.[7] 2012 жылдың қарашасында RTS-дің III кезеңіндегі сынақ S-ның жас сәбилерде клиникалық және ауыр безгек ауруынан қарапайым қорғаныс беретіндігін анықтады.[8]

2013 жылдың қазан айындағы жағдай бойынша, III фазалық клиникалық сынақтың алдын-ала нәтижелері көрсеткендей, RTS, S / AS01 кішкентай балалар арасындағы жағдайлардың санын 50 пайызға, ал сәбилер арасында 25 пайызға төмендеткен. Зерттеу 2014 жылы аяқталды. Жалпы тиімділік уақыт өткен сайын төмендейтін болса да, үдеткіш дозаның әсері оң болды. Төрт жылдан кейін үш түсірілім және күшейтілген дозаны алған балалар үшін төмендету 36 пайызды құрады. Қосымша дозаны жіберіп алу ауыр безгекке қарсы тиімділікті елеусіз әсерге дейін төмендетті. Вакцинаның сәбилер үшін тиімділігі төмен екендігі көрсетілген. Үш доза вакцина плюс күшейткіш үш жыл ішінде клиникалық эпизодтардың пайда болу қаупін 26 пайызға төмендеткен, бірақ ауыр безгектен айтарлықтай қорғаныс ұсынбады.[9]

Үлкен топты орналастыру және көпшілікке тұрақты қол жетімділікті қамтамасыз ету үшін GSK компаниясы маркетингтік лицензия алуға өтініш берді Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі (EMA) 2014 жылдың шілдесінде.[10] GSK бұл жобаны коммерциялық емес бастама ретінде қарастырды, қаржыландырудың көп бөлігі безгекті жоюға үлкен үлес қосқан Гейтс қорының есебінен.[11]

2015 жылғы 24 шілдеде Mosquirix Еуропалық Одақтан тыс жерлерде 6 аптадан 17 айға дейінгі балаларға вакцина егу үшін қолданылатын вакцина туралы EMA-дан оң қорытынды алды.[12][13][14]
Вакцинацияның пилоттық жобасы 2019 жылдың 23 сәуірінде басталды Малави, 30 сәуірде 2019 ж Гана және 2019 жылдың 13 қыркүйегінде Кения.[15][16]

Қарастырулар

Безгекке қарсы профилактикалық вакцина жасау міндеті - күрделі процесс. Ықтимал вакцинаның қандай стратегиясын қабылдауы керек екендігі туралы бірқатар ойлар жасалуы керек.

Паразиттердің әртүрлілігі

P. falciparum көптеген дәрілерге төзімді паразиттердің дамуы арқылы эволюциялық өзгерістерге қабілеттілігін көрсетті. The Плазмодий түрлері репликацияның өте жоғары жылдамдығына ие, паразиттің тіршілік циклында берілуін қамтамасыз ету үшін қажет болғаннан едәуір жоғары. Бұл көбею жылдамдығын төмендетуге тиімді, бірақ оны тоқтатпайтын фармацевтикалық емдеуге жоғары селекциялық қысым көрсетіп, қарсылықты дамытуға мүмкіндік береді. Эволюциялық өзгеру процесі вакцинаның әлеуетті үміткерлерін қарастыру кезінде қажет негізгі ойлардың бірі болып табылады. Қарсылықтың дамуы кез-келген ықтимал вакцинаның тиімділігінің айтарлықтай төмендеуіне әкелуі мүмкін, осылайша мұқият өңделген және тиімді емдеу пайдасыз болады.[17]

Симптомға немесе көзге жүгінуді таңдау

Паразит адамның иммундық жүйесінен екі негізгі реакция түрін тудырады. Бұл паразиттерге қарсы иммунитет және уытқа қарсы иммунитет.

  • «Паразиттерге қарсы иммунитет» ақпарат көзіне жүгінеді; ол антидене реакциясынан тұрады (гуморальдық иммунитет ) және жасушалық-иммундық жауап. Ең дұрысы вакцина плазмодиалға қарсы дамуға мүмкіндік береді антиденелер жоғары жасушалық-делдалдық реакцияны тудырудан басқа. Вакцина бағытталуы мүмкін потенциалды антигендер кейінірек тереңірек талқыланады. Антиденелер арнайы иммундық жауаптың бөлігі болып табылады. Олар әсерін комплемент каскадын активтендіру арқылы жүзеге асырады фагоцитарлық жасушалар ішіне эндоцитоз антигенді заттардың сыртқы бетіне жабысу арқылы, оны «қорлау» ретінде белгілейді. Гуморальды немесе жасушалық делдалдық иммунитет көптеген өзара байланысты механизмдерден тұрады, олар денеге инфекцияның енуіне жол бермейді (сыртқы тосқауылдар немесе ішкі ішкі орталар арқылы), содан кейін еніп кетуге болатын микроорганизмдер мен бөгде бөлшектерді өлтіреді. Жасушалық делдал компонент көптеген лейкоциттерден тұрады (мысалы моноциттер, нейтрофилдер, макрофагтар, лимфоциттер, базофилдер, діңгек жасушалары, табиғи өлтіретін жасушалар, және эозинофилдер ) әртүрлі механизмдермен шетелдік заттарды нысанаға алады. Безгек жағдайында екі жүйе де аурудың алдын алудың максималды мүмкіндігін қамтамасыз ете отырып, туындаған потенциалды реакцияны арттыруға бағытталған.[дәйексөз қажет ]
  • «Антитоксикалық иммунитет» белгілерді шешеді; бұл симптомдарды тудыратын немесе кез-келген уытты қосалқы өнімдердің (микроорганизмдердің қатысуымен) аурудың дамуына әсерін төмендететін факторлардың пайда болуымен байланысты иммундық реакцияны басу туралы айтады. Мысалы, бұл көрсетілді Ісік некроз фактор-альфа ауыр симптомдардың пайда болуында орталық рөлге ие P. falciparum безгек. Осылайша, терапиялық вакцина тыныс алу жүйесінің қысымы мен церебральды симптомдардың алдын алып, TNF-a өндірісіне бағытталуы мүмкін. Бұл тәсілдің елеулі шектеулері бар, өйткені олар паразиттік жүктемені азайтпайды; бұл тек байланысты патологияны азайтады. Нәтижесінде, адам сынақтарындағы тиімділікті бағалауда айтарлықтай қиындықтар туындайды.

Бұл ақпаратты ескере отырып, вакцинаның идеалды үміткері паразиттермен таныстырылған кезде анағұрлым жасушалық және антидене реакциясын тудыруға тырысады. Бұл паразиттерден тазарту жылдамдығын жоғарылатудың пайдасы болар еді, осылайша тәжірибелі белгілерді азайтады және паразитке қарсы тұрақты иммунитеттің деңгейін қамтамасыз етеді.

Ықтимал мақсаттар

Сондай-ақ оқыңыз: PfSPZ вакцинасы
Вакцинаның ықтимал мақсаттары безгектің өмірлік циклі (Дулан және Гофман)
Паразит кезеңі Мақсат
Спорозоит Гепатоциттерге шабуыл; тікелей анти-спорозит
Гепатозоит Тікелей гепатозоит.
Жыныссыз эритроцит Хостқа қарсы эритроцит, инвазияны блоктайтын антиденелер; анти-рецепторлық лиганд, еритін токсин
Гаметоциттер Гаметоцитке қарсы. Хостқа қарсы эритроцит, ұрықтандыруды блоктайтын антиденелер, масаның ішек ішінен шығуды блоктайтын антиденелер.

Қарапайымдылар табиғаты бойынша бактериялар мен вирустарға қарағанда күрделі организмдер, құрылымдары мен тіршілік циклдары күрделі. Бұл вакцинаны дамытуда проблемалар тудырады, сонымен қатар вакцинаның әлеуетті мақсаттарының санын көбейтеді. Олар өмірлік цикл сатысында және иммундық реакцияны тудыруы мүмкін антиденелерде жинақталған.

Безгектің эпидемиологиясы бүкіл әлемде әр түрлі болып келеді және әр түрлі популяцияларға бағытталған вакцинаны дамытудың әртүрлі стратегияларын қабылдау қажет болуы мүмкін деген пікірге әкелді. Көбіне әсер ететіндерге 1 типті вакцина ұсынылады P. falciparum Сахараның оңтүстігіндегі Африкадағы безгек, бірінші кезекте инфекцияның жоғары деңгейіне ұшыраған нәрестелер мен балалардағы ауыр безгек ауруы мен өлімін азайту. 2 типті вакцинаны «саяхатшыларға арналған вакцина» деп санауға болады, бұл алдыңғы клиникалық экспозициясы жоқ адамдарда клиникалық симптомдардың барлық жағдайларын болдырмауға бағытталған. Бұл тағы бір маңызды денсаулық сақтау проблемасы, өйткені безгек саяхатшылардың денсаулығына ең үлкен қауіп төндіреді. Қазіргі қолданыстағы фармацевтикалық терапия проблемаларына шығындар, қол жетімділік, жағымсыз әсерлер мен қарсы көрсеткіштер, қолайсыздықтар мен сәйкестік жатады, олардың көпшілігі тиімді (85-90% -дан жоғары) вакцина жасалған жағдайда толықтай азаяды немесе жойылады.[дәйексөз қажет ]

Безгек паразитінің өмірлік циклі ерекше күрделі, бастапқы даму проблемаларын ұсынады. Қазіргі уақытта вакциналардың көптігіне қарамастан, паразиттік инфекцияларды жұқтырған жоқ. Өмірлік циклге қатысатын дамудың нақты кезеңдері антигендерді бағыттауға көптеген мүмкіндіктер ұсынады, осылайша иммундық реакцияны тудырады. Теориялық тұрғыдан әр даму сатысында паразитке қарсы бағытталған арнайы вакцина болуы мүмкін. Сонымен қатар, кез-келген өндірілген вакцина терапевтикалық маңызға ие бола алады, әрі одан әрі таралуына жол бермейді және паразиттің әр түрлі даму фазаларының антигендерінің тіркесімінен тұрады. Қазіргі уақытта осы антигендердің 30-дан астамын бүкіл әлем бойынша топтар егілген адамның иммунитетін тудыруы мүмкін комбинацияны анықтауға үміттеніп зерттейді. Кейбір тәсілдер антигеннің беткі экспрессиясын, белгілі бір антиденелердің өмірлік циклге тежегіштік әсерін және иммунизация немесе иммундық және иммундық емес иесі арасындағы антиденелерді пассивті беру арқылы қорғаныш әсерін қамтиды. Безгекке қарсы вакциналарға арналған зерттеулердің көп бөлігі Plasmodium falciparum паразит тудыратын өлім-жітімнің жоғарылығына байланысты және in vitro / in vivo зерттеулер жүргізудің жеңілдігі. Ең алғашқы вакциналар паразиттік қолдануға тырысты циркумспорозоит (CS) ақуыз. Бұл бастапқы эритроциттік фазаның ең үстіңгі беткі антигені. Алайда тиімділіктің төмен болуына байланысты проблемалар туындады, реактивтілік және төмен иммуногендік.[дәйексөз қажет ]

  • Инокуляциядан кейінгі өмірлік циклдегі бастапқы кезең - салыстырмалы түрде қысқа «эритроциттік» немесе «бауырлық» фаза. Осы кезеңдегі вакцина гепатоциттердегі паразиттердің енуіне әсер ететін спорозоиттардан қорғану қабілетіне ие болуы керек (индукция арқылы) цитотоксикалық Т-лимфоциттер жұқтырған адамдарды жоя алады бауыр жасушалары ). Алайда, егер кез-келген спорозоит иммундық жүйеден жалтарған болса, онда олар симптоматикалық және клиникалық ауруды тудыруы мүмкін.
  • Тіршілік циклінің екінші фазасы - «эритроциттік» немесе қан фазасы. Мұнда вакцина алдын алуға болатын еді мерозоит көбейту немесе басып кіру қызыл қан жасушалары. Бұл тәсіл жетіспеушілігімен күрделі MHC молекуласы эритроциттер бетіндегі өрнек. Оның орнына безгектің антигендері анықталады және дәл осы антиденелер бағытталуы мүмкін. Тағы бір тәсіл - эритроциттердің қан тамырлары қабырғаларына жабысу процесін тоқтатуға тырысу. Бұл процесс безгек инфекциясымен байланысты клиникалық синдромның көп бөлігі үшін жауап береді деп ойлайды; сондықтан осы кезеңде жасалған вакцина терапевтік болады, демек одан әрі нашарлаудың алдын алу үшін клиникалық эпизодтар кезінде енгізіледі.
  • Вакцинаны қолдану мүмкіндігі бар өмірлік циклдің соңғы кезеңі - бұл «жыныстық кезең». Бұл егілген адамға ешқандай қорғаныс пайдасын тигізбейді, бірақ паразиттің алдын-алу арқылы одан әрі таралуына жол бермейді гаметоциттер масалардың ішек қабырғасында бірнеше спорозоит түзуден. Сондықтан паразитті таралуы төмен аймақтардан шығаруға немесе вакцинаға төзімді паразиттердің дамуы мен таралуын болдырмауға бағытталған саясаттың бөлігі ретінде қолданылуы мүмкін. Трансмиссияны блоктайтын вакцинаның бұл түрі өте маңызды. Безгек паразитіндегі қарсылық эволюциясы өте тез жүреді, сондықтан кез-келген вакцинаны бірнеше ұрпақ ішінде қажет етпейді. Таралудың алдын-алуға бұл тәсіл өте қажет.
  • Тағы бір тәсіл - мақсатты бағыттау белокты киназалар олар безгек паразитінің бүкіл өмірлік циклінде болады. Бұл туралы зерттеулер жүргізілуде, бірақ осы протеин киназаларына бағытталған нақты вакцина жасау әлі де көп уақыт алуы мүмкін.[18]
  • Барлық тексерілген штамдарды бейтараптандыруға қабілетті вакцинаның жаңа кандидаты туралы есеп Plasmodium falciparum, безгекті тудыратын паразиттің ең қауіпті түрі жарық көрді Табиғат байланысы ғалымдарының тобы Оксфорд университеті 2011 жылы.[19] Вирустық векторлы вакцина, толық ұзындыққа бағытталған P. falciparum ретикулоциттермен байланысатын ақуыз гомологы 5 (PfRH5) жануарлар моделінде антидене реакциясын тудыратыны анықталды. Осы жаңа вакцинаның нәтижелері ғалымдар айтқан басты жаңалықтың пайдалылығын растады Wellcome Trust Sanger институты, жарияланған Табиғат.[20] Ертерек басылым хабарлады P. falciparum «basigin» деп аталатын қызыл қан жасушаларының беткі рецепторына, рецепторға ақуыз PfRH5 байланыстыру арқылы жасушаларға шабуыл жасайды.[20] Безгек паразитінің генетикалық жағынан әр түрлі басқа антигендерінен айырмашылығы, PfRH5 антигенінің генетикалық әртүрлілігі аз сияқты. Табиғи түрде паразитке ұшыраған адамдарда антиденелердің өте төмен реакциясын тудыратыны анықталды.[19] PfRH5-тің кросс-штаммдарды бейтараптандыратын вакцинамен туындаған антиденеге жоғары сезімталдығы вакцина жасаудың ұзақ және жиі қиын жолында безгек ауруының алдын алуға маңызды уәде берді. Профессор Адриан Хиллдің айтуы бойынша, Wellcome Trust аға тергеушісі Оксфорд университеті, келесі қадам осы вакцинаның қауіпсіздік сынақтары болады. Сол уақытта (2011 ж.) Егер бұл сәтті болса, науқастардағы клиникалық зерттеулер екі-үш жыл ішінде басталуы мүмкін деп болжанған.[21]
  • PfEMP1, өндірілген вариантты беттік антигендер (VSA) деп аталатын белоктардың бірі Plasmodium falciparum, паразитке қарсы иммундық жүйенің реакциясының негізгі мақсаты болып табылды. Зерттеушілердің негізінен 296 кениялық балалардан қан үлгілерін зерттеуі Бурнет институты және олардың кооператорлары PfEMP1-ге қарсы антиденелер қорғаныш иммунитетін қамтамасыз етеді, ал басқа беткі антигендерге қарсы дамыған антиденелер ондай емес екенін көрсетті. Олардың нәтижелері PfEMP1 безгектің пайда болу қаупін төмендететін тиімді вакцина жасау мақсаты бола алатынын көрсетті.[22][23]
  • Плазмодий виваксы - безгектің Үндістанда, Оңтүстік-Шығыс Азияда және Оңтүстік Америкада кездесетін қарапайым түрі. Ол тыныштық жағдайында тұра алады бауыр және бірнеше жылдан кейін жаңа инфекциялардың пайда болуын қалпына келтіріңіз. Қызыл қан жасушаларының (РБК) шабуылына қатысатын екі негізгі ақуыз P. vivax есірткіні немесе вакцинаны дамытудың әлеуетті мақсаты болып табылады. Duffy байланысатын ақуыз (DBP) болған кезде P. vivax ДФФ антигенін (DARC) РБК-мен байланыстырады, паразиттің РБК-ға ену процесі басталады. Ғалымдар DARC ядросы аймағының құрылымын және DBP рецепторларының байланыстырушы қалтасын картаға түсірді. Сент-Луистегі Вашингтон университеті. Зерттеушілер байланыстыру паразит ақуызының екі көшірмесін біріктіретін екі қысқыш сияқты жұмыс істейтін екі сатылы процесс екенін анықтады. DARC екі данасы. Байланыстыруға кедергі келтіретін антиденелер DARC немесе DBP негізгі аймағын бағыттау арқылы инфекцияның алдын алады.[24][25]
  • Қарсы антиденелер Шизонт Egress Antigen-1 (PfSEA-1) паразиттердің жұқтырылған қызыл қан жасушаларынан (RBC) жарылу қабілетін өшіретіні анықталды, осылайша оның өмірлік циклімен жалғасуына жол бермейді. Бастап зерттеушілер Род-Айленд ауруханасы анықталды Plasmodium falciparum PfSEA-1, шизонтпен жұқтырылған РБК-да көрсетілген 244 кд безгек антигені. Рекомбинантты PfSEA-1-мен вакцинацияланған тышқандар антиденелер түзіп, РБК-ден шизонттың үзілуін тоқтатып, паразиттердің репликациясын төмендеткен. Вакцина тышқандарды паразиттің өлім қаупінен қорғады. PfSEA-1-ге антиденелері бар Танзания және Кения балаларында қан ағымында паразиттер аз және безгек ауруымен ауыратындығы анықталды. Шизонттың шығуын блоктау арқылы PfSEA-1 вакцинасы безгектің өмірлік циклінің басқа кезеңдеріне бағытталған вакциналармен синергетикалық түрде жұмыс істей алады. гепатоцит және RBC басып кіруі.[26][27]

Антигенді компоненттердің қоспасы

Потенциалды иммунитетті арттыру Плазмодия өмірлік циклде бірнеше фазаларды мақсат етуге тырысу арқылы қол жеткізуге болады. Бұл төзімді паразиттердің даму мүмкіндігін азайтуға қосымша пайдалы. Көп паразитті антигендерді қолдану синергетикалық немесе аддитивті әсер етуі мүмкін.

Қазіргі кезде вакцинаға сәтті үміткерлердің бірі, клиникалық зерттеулерде[қайсы? ] циркумспорозоит ақуызына дейінгі рекомбинантты антигенді ақуыздардан тұрады.[28] (Бұл туралы толығырақ төменде айтылады.)[қайда? ]

Жеткізу жүйесі

Сәйкес жүйені таңдау вакцинаның барлық дамуында маңызды, бірақ әсіресе безгек жағдайында. Бірнеше антигендерге бағытталған вакцина тиімді жауап беру үшін әр түрлі аймақтарға және әр түрлі тәсілдермен жеткізуді қажет етуі мүмкін. Кейбіреулер адъюванттар вакцинаны арнайы бағытталған жасуша түріне бағыттай алады - мысалы. пайдалану Гепатит В вирусы ішінде RTS, S жұқтырған гепатоциттерге қарсы вакцина - бірақ басқа жағдайларда, әсіресе антигенге қарсы вакциналарды қолдану кезінде бұл тәсіл өте күрделі. Кейбір вакциналар қан реакциясын тудыруға бағытталған екіншісін, екіншісі бауырдың реакциясын тудыратын екі вакцинаны қолдануға тырысты. Содан кейін бұл екі вакцинаны екі түрлі жерге енгізуге болады, осылайша жеткізудің неғұрлым нақты және әлеуетті жүйесін ұсынуға болады.

Вакцинаға үміткерге иммундық реакцияның дамуын арттыру, жеделдету немесе өзгерту үшін көбінесе жеткізілетін антигенді адъювантпен немесе мамандандырылған жеткізу жүйесімен біріктіру қажет. Бұл терминдер вакцинаның дамуына қатысты жиі қолданылады; бірақ көп жағдайда айырмашылықты анықтауға болады. Әдетте, антигенмен анықталғаннан гөрі анағұрлым маңызды және берік иммундық жауап беру үшін антигенмен бірге қолданылатын зат ретінде қарастырылады. Бұған үш механизм арқылы қол жеткізіледі: антигеннің берілуіне және презентациясына әсер ету, иммуномодуляторлық цитокиндер өндірісін индукциялау және антигенді ұсынатын жасушалар (APC). Адъюванттар жасуша микробөлшектерінен басқа бөлшектерді жеткізу жүйелеріне дейінгі көптеген әртүрлі материалдардан тұруы мүмкін (мысалы. липосомалар ).

Адъюванттар қажетті антиденелердің ерекшелігі мен изотипіне әсер етуде шешуші рөл атқарады. Олар иммундық реакциялардың туа біткен және бейімделуі арасындағы байланысты күшейте алады деп ойлайды. Иммундық жүйеге әсер етуі мүмкін заттардың алуан түрлілігіне байланысты адъюванттарды белгілі топтарға жіктеу қиынға соғады. Көп жағдайда олар туа біткен иммундық жүйе жасушалары мойындайтын микроорганизмдердің оңай анықталатын компоненттерінен тұрады. Жеткізу жүйелерінің рөлі ең алдымен таңдалған адъювант пен антигенді мақсатты жасушаларға бағыттап, вакцинаның тиімділігін одан әрі арттыруға тырысады, сондықтан адъювантпен синергетикалық әсер етеді.

Өте күшті адъюванттарды қолдану аутоиммундық реакцияларды төмендетуі мүмкін деген алаңдаушылық артып келеді, сондықтан вакцина тек мақсатты жасушаларға бағытталуы керек. Жеткізудің арнайы жүйелері ықтимал уыттылықты және жаңадан жасалған адъюванттардың жүйелік таралуын шектеу арқылы бұл қауіпті төмендетуі мүмкін.

Бүгінгі күнге дейін безгекке қарсы вакциналардың тиімділігін зерттеу[қашан? ] адъюванттың болуы безгектен қорғанудың кез-келген түрін анықтайтын шешуші фактор екендігін көрсетті. Вакцинаның даму тарихында табиғи және синтетикалық көмекші заттардың көп мөлшері анықталды. Безгекке қарсы вакцинамен біріктірілген қолдану үшін осы уақытқа дейін анықталған нұсқаларға микобактерия жасушаларының қабырғалары, липосомалар, монофосфорил липид А және сквален жатады.

Агенттер әзірленуде

Безгекке толық тиімді вакцина әлі қол жетімді емес, дегенмен бірнеше вакцина әзірленуде. SPf66 негізінде жасалған синтетикалық пептидтік вакцина Мануэль Элькин Патарройо команда Колумбия 1990 жылдары эндемиялық аудандарда кеңінен сыналды, бірақ клиникалық зерттеулер оның жеткіліксіз тиімділігін көрсетті, Оңтүстік Америкада 28% тиімділік, ал Африкада тиімділігі аз немесе жоқ.[29] Паразиттің өмірлік циклінің қан сатысына бағытталған басқа вакцинаға үміткерлер де өздігінен жеткіліксіз болды.[30] Эритроцитке дейінгі кезеңге бағытталған бірнеше әлеуетті вакциналар жасалуда RTS, S осы уақытқа дейін ең перспективалы нәтижелер көрсетіп отыр.[31][8]

  • CSP (Circum-Sporozoite Protein) вакцина болды, ол бастапқыда сынақтардан өту үшін жеткілікті перспективалы болып көрінді. Ол сонымен қатар циркумспорозоит ақуызына негізделген, бірақ қосымша рекомбинантты (Asn-Ala-Pro15Asn-Val-Asp-Pro) 2-Leu-Arg (R32LR ) тазартылғанмен ковалентті байланысқан ақуыз Pseudomonas aeruginosa токсин (A9). Алайда ерте кезеңде егілгендерде қорғаныш иммунитетінің толық болмауы байқалды. Жылы қолданылған зерттеу тобы Кения аурудың 82% -ы болған паразиемия бақылау тобында тек 89% ауру болған кезде. Вакцина әсер етушілерде Т-лимфоциттердің жоғарылауын тудыруға бағытталған, бұл да байқалмады.[дәйексөз қажет ]
  • The NYVAC-Pf7 көп сатылы вакцина жетеуін қосып, әртүрлі технологияларды қолдануға тырысты P. falciparum антигенді гендер. Бұлар өмірлік цикл барысында әр түрлі кезеңдерден өтті. CSP және спорозоит беткі белок 2 (деп аталады PfSSP2 ) спорозоит фазасынан алынған болатын. Бауыр кезеңінің антигені 1 (LSA1), эритроциттік сатыдан үшеуі (мерозоит беткі белок 1, сериндік қайталанатын антиген және АМА-1) және бір жыныстық сатыдағы антиген (25-kDa Pfs25) енгізілген. Бұл алдымен тергеу арқылы қолданылды Резус маймылдары және көңілге қонымды нәтижелер берді: 7 антигеннің 4-еуі антиденелерге нақты реакция жасады (CSP, PfSSP2, MSP1 және PFs25). Кейінірек адамдардағы сынақтар, зерттелушілердің 90% -ында жасушалық иммундық реакцияларды көрсеткенімен, антиденелерге өте нашар жауап берді. Вакцинаны енгізуге қарамастан, кейбір кандидаттар дау тудырған кезде толық қорғауға ие болды P. falciparum. Бұл нәтиже тұрақты сынақтарға кепілдік берді.[дәйексөз қажет ]
  • 1995 жылы [NANP] 19-5.1 қатысқан далалық сынақ өте сәтті болды. Вакцинацияланған 194 баланың ішінен 12 апталық бақылау кезеңінде симптоматикалық безгегі дамымаған және тек 8-інде антиденелердің мөлшері жоғары болмады. Вакцина мыналардан тұрады шизонт экспорты (5.1) және спорозоиттің беткі ақуызының 19 қайталануы [NANP]. Технологияның шектеулері бар, өйткені ол тек 20% құрайды пептид және иммуногенділіктің төмен деңгейіне ие. Оның құрамында иммунодоминантты Т-жасушасы жоқ эпитоптар.[32]

RTS нанобөлшектерін күшейту, S

2015 жылы зерттеушілер қайталанатын антигенді көрсету технологиясын қолданды, олар безгекке қарсы В және Т жасушаларының эпитоптарын бейнелейтін нанобөлшекті құрастырды. Бөлшек қойылды ikosahedral симметрия және оның бетінде RTS, S ақуызының 60 данасына дейін жеткізілген. Зерттеушілер ақуыздың тығыздығы GSK вакцинасының 14% -дан едәуір жоғары деп мәлімдеді.[33][34]

PfSPZ вакцинасы

Негізгі мақала: PfSPZ вакцинасы

PfSPZ вакцинасы - безгекке қарсы вакцина Санария әлсіреген радиацияны қолдану спорозоиттар иммундық жауап беру үшін. Клиникалық сынақтардың болашағы зор болды, сынақтар Африкада, Еуропада және АҚШ-та өтті, еріктілердің 80% -дан астамы қорғайды.[35] Африкада ауқымды өндіріс пен жеткізілімнің түпкілікті мүмкіндігіне қатысты бірнеше сынға ұшырады, өйткені оны сақтау керек сұйық азот.

PfSPZ вакцина үміткері тағайындалды жылдам жолды белгілеу АҚШ Азық-түлік және дәрі-дәрмектерді басқару 2016 жылдың қыркүйегінде.[36]

2019 жылдың сәуірінде 3-ші кезеңдегі сынақ Биоко 2020 жылдың басында басталады деп жоспарланған болатын.[37]

Тарих

Паразитпен эндемиялық елдерде кездесетін адамдарда ауру мен өлімге қарсы иммунитет дамиды. Алайда мұндай иммунитет безгек инфекциясының алдын алмайды; иммундық адамдар қанында симптомсыз паразиттерді жиі сақтайды. Алайда бұл паразиттің зиянды әсерінен қорғайтын иммундық жауап құруға болатындығын білдіреді.

Зерттеулер көрсеткендей, егер иммуноглобулин иммундық ересектерден алынады, тазартылады, содан кейін қорғаныш иммунитеті жоқ адамдарға беріледі, кейбір қорғанысқа қол жеткізуге болады.[38]

Сәулеленген масалар

1967 жылы иммунитеттің деңгейі туралы айтылды Плазмодий бергейі паразит тышқандарға әсер ету арқылы берілуі мүмкін спорозоиттар болды сәулеленген рентген сәулелері арқылы.[39] Адамның 1970 жылдардағы кейінгі зерттеулері адамдарға қарсы иммундауға болатындығын көрсетті Плазмодий виваксы және Plasmodium falciparum оларды сәулеленген масалардың едәуір мөлшеріне шағу арқылы.[40]

1989-1999 жылдар аралығында он бір ерікті шақырылды Америка Құрама Штаттарының денсаулық сақтау қызметі, Америка Құрама Штаттарының армиясы, және Америка Құрама Штаттарының Әскери-теңіз күштері қарсы иммундау жүргізілді Plasmodium falciparum 15100 сәулеленген 1001–2927 масалардың шағуымен рад туралы гамма сәулелері а Co-60 немесе CS-137 қайнар көзі.[41] Бұл радиацияның деңгейі жеткілікті әлсірету безгек паразиттері, олар әлі де ене алады бауыр жасушалары, олар дами алмайды шизонттар жұқпаңыз қызыл қан жасушалары.[41] 42 аптаның ішінде еріктілерге жүргізілген 26 тесттің 24-і олардың безгектен қорғалғанын көрсетті.[42]

Пайдаланылған әдебиеттер

  1. ^ «Безгекке қарсы вакцина: ДДҰ позициясы туралы құжат - 2016 жылғы қаңтар» (PDF). Апталық эпидемиологиялық жазба. 91 (4): 33-52. 4 қараша 2016. PMID  26829826. Түйіндеме (PDF).
  2. ^ «Әлемде безгекке қарсы алғашқы вакцинаны сынақтан өткізу». Unitaid. Алынған 17 сәуір 2019.
  3. ^ «Гана, Кения және Малави ДДҰ безгекке қарсы вакцинаның пилоттық бағдарламасына қатысады». Алынған 27 сәуір 2017.
  4. ^ Станишич, Даниэль I .; Финк, Джеймс; Майер, Джоханна; Когилл, Сара; Гор, Летиция; Лю, Сюэ С .; Эль-Диб, Ибраһим; Родригес, Ингрид Б .; Пауэлл, Джессика; Виллемсен, Николь М .; Де, Сай-Лата; Хо, Мей-Фонг; Гофман, Стивен Л .; Джеррард, Джон; Жақсы, Майкл Ф. (8 қазан 2018). «Химиялық әлсіретілген плазмодий фальципарумымен жыныссыз қан сатысындағы паразиттермен вакцинация безгек-аңқау еріктілерде паразиттерге тән жасушалық иммундық реакциялар тудырады: тәжірибелік зерттеу». BMC Medicine. 16 (1): 184. дои:10.1186 / s12916-018-1173-9. PMC  6174572. PMID  30293531.
  5. ^ «RTS, S коммерциялық атауы». Архивтелген түпнұсқа 2012 жылғы 5 сәуірде. Алынған 20 қазан 2011.
  6. ^ Фукет, ландер; Гермсен, Корнелус; ван Джемерт, Джерт-Ян; Ван Брайкель, Ева; Қарақұйрық; Зауэрвейн, Роберт; Мулеман, Филип; Leroux-Roels, Geert (2014). «Вакцинадан туындаған моноклоналды антиденелер, цирмоспорозоит ақуызына бағытталған, плазмодий фальципарум инфекциясын болдырмайды». Клиникалық тергеу журналы. 124 (1): 140–4. дои:10.1172 / JCI70349. PMC  3871238. PMID  24292709.
  7. ^ а б RTS, S клиникалық зерттеулер бойынша серіктестік; Агнанджи, С.Т .; Лелл, Б .; Фернандес, Дж. Ф .; Абоссоло, Б. П .; Methogo, B. G .; Кабвенде, А.Л .; Адегника, А.А .; Мордмюллер, Б .; Иссифу, С .; Кремснер; Сакарлал, Дж .; Aide, P .; Ланаспа, М .; Апонте, Дж. Дж .; Мачево, С .; Акацио, С .; Було, Х .; Сигаук, Б .; MacEte, E .; Алонсо; Абдулла, С .; Салим, Н .; Минья, Р .; Мпина, М .; Ахмед, С .; Али, А.М .; Мторо, А. Т .; Хамад, А.С .; т.б. (Желтоқсан 2012). «RTS, S / AS01 безгекке қарсы вакцинаны африкалық сәбилерге 3-кезеңмен сынақтан өткізу» (PDF). Жаңа Англия Медицина журналы. 367 (24): 2284–2295. дои:10.1056 / NEJMoa1208394. PMID  23136909.
  8. ^ Боргино, Дарио (27 сәуір 2015). «Безгекке қарсы вакцинаға үміткер мыңдаған жағдайлардың алдын алу үшін көрсетілген. www.gizmag.com. Алынған 11 маусым 2016.
  9. ^ «GSK ЕС-тен безгек вакцинасына үміткер RTS, S ұсынғанын хабарлайды» (Баспасөз хабарламасы). GSK. 24 шілде 2014. мұрағатталған түпнұсқа 2016 жылғы 4 желтоқсанда. Алынған 30 шілде 2015.
  10. ^ Келланд, Кейт (7 қазан 2013). «GSK безгекке әлемдегі алғашқы вакцинаны сатуға бағытталған». Reuters. Алынған 9 желтоқсан 2013.
  11. ^ «Безгекке қарсы алғашқы вакцина EMA-дан оң ғылыми пікір алады» (Баспасөз хабарламасы). Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі (EMA). 24 шілде 2015. Алынған 30 шілде 2015.
  12. ^ «GSK безгекке қарсы вакцинасы, Mosquirix (RTS, S), Африканың Сахарасынан оңтүстік аймақтардағы жас балаларда безгектің алдын алу бойынша оң қорытындысын алады» (Баспасөз хабарламасы). GSK. 24 шілде 2015. мұрағатталған түпнұсқа 2015 жылғы 28 шілдеде. Алынған 30 шілде 2015.
  13. ^ «Mosquirix H-W-2300». Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі (EMA). 17 қыркүйек 2018 жыл. Мұрағатталды түпнұсқадан 2019 жылғы 23 қарашада. Алынған 22 қараша 2019.
  14. ^ Алонсо, Педро (19 маусым 2019). «Серіктестерге хат - 2019 ж. Маусым» (Баспасөз хабарламасы). Уси: Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы. Алынған 22 қазан 2019.
  15. ^ «Кенияда безгекке қарсы вакцина шығарылды: Кения Гана мен Малавиге қосылып, пилоттық енгізу кезінде маңызды вакцинаны шығарды» (Баспасөз хабарламасы). Хома шығанағы: Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы. 13 қыркүйек 2019. Алынған 22 қазан 2019.
  16. ^ Кеннеди, Дэвид А .; Оқыңыз, Эндрю Ф. (18 желтоқсан 2018). «Неге вакцинаға төзімділік эволюциясы есірткіге төзімділік эволюциясынан гөрі аз мазалайды». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым академиясының еңбектері. 115 (51): 12878–12886. дои:10.1073 / pnas.1717159115. ISSN  0027-8424. PMC  6304978. PMID  30559199.
  17. ^ Чжан В.М., Чавчич М, Уотер СҚ (наурыз 2012). «Безгек паразитіндегі ақуызды киназаларды мақсатты ету: безгекке қарсы препараттың жаңаруы». Curr Top Med Chem. 12 (5): 456–72. дои:10.2174/156802612799362922. PMID  22242850. Архивтелген түпнұсқа 2013 жылғы 30 мамырда. Алынған 23 наурыз 2020.
  18. ^ а б Дуглас, Александр; және басқалар (2011). «PfRH5 қан сатысында безгек антигені вакцина индукцияланған кросс-штаммды бейтараптандыратын антиденеге сезімтал». Табиғат байланысы. 2 (12): 601. Бибкод:2011NatCo ... 2E.601D. дои:10.1038 / ncomms1615. PMC  3504505. PMID  22186897.
  19. ^ а б Кроснье, Сесиль; және басқалар (2011). «Басигин - бұл эритроциттердің енуіне қажет рецептор Plasmodium falciparum". Табиғат. 480 (7378): 534–537. Бибкод:2011 ж. 480..534С. дои:10.1038 / табиғат10606. PMC  3245779. PMID  22080952.
  20. ^ Мартино, Морин (21 желтоқсан 2011). «Жаңа үміткер вакцина безгек паразитінің барлық тексерілген штамдарын залалсыздандырады». fiercebiotech.com. FierceBiotech. Алынған 23 желтоқсан 2011.
  21. ^ Приход, Трейси (2 тамыз 2012). «Безгектің өлімге әкелетін пердесін көтеру: вакцина іздеудің құпиясы шешілді». Бурнет институты. Алынған 14 тамыз 2012.
  22. ^ Чан, Джо-Анн; Хауэлл, Кэтрин; Райлинг, Линда; Атайде, Рикардо; Макинтош, Клэр; Фоукс, Фрея; Питер, Михаэла; Чессон, Джоанн; Лангер, Кристин; Варимве, Джордж (2012). «Антиденелердің мақсаттылығы Plasmodium falciparum- безгекке қарсы иммунитеттегі эритроциттер ». Клиникалық тергеу журналы. 122 (9): 3227–3238. дои:10.1172 / JCI62182. PMC  3428085. PMID  22850879.
  23. ^ Муллин, Эмили (13 қаңтар 2014). «Ғалымдар безгекке қарсы вакцинаны жобалауға көмектесетін негізгі ақуыз құрылымдарын алады». fiercebiotechresearch.com. Алынған 16 қаңтар 2014.
  24. ^ Батхелор, Дж .; Малпеде Б .; Оматтедж, Н .; Декостер, Г .; Генцлер-Уайлдман, К .; Tolia, N. (2014). «Қызыл қан жасушаларының шабуылдары Плазмодий виваксы: DARC-ті DBP тартудың құрылымдық негіздері «. PLOS қоздырғыштары. 10 (1): e1003869. дои:10.1371 / journal.ppat.1003869. PMC  3887093. PMID  24415938.
  25. ^ Муллин, Эмили (27 мамыр 2014). «Antigen Discovery безгекке қарсы вакцинаны дамыта алады». fiercebiotechresearch.com. Алынған 22 маусым 2014.
  26. ^ Радж, Д; Куртис, Дж; т.б. (2014). «PfSEA-1 антиденелері РБК-дан паразиттердің шығуын блоктайды және безгек инфекциясынан қорғайды». Ғылым. 344 (6186): 871–877. Бибкод:2014Sci ... 344..871R. дои:10.1126 / ғылым.1254417. PMC  4184151. PMID  24855263.
  27. ^ Plassmeyer ML, Reiter K, Shimp RL және т.б. (Шілде 2009). «Құрылымы Plasmodium falciparum Циркумспорозоит ақуызы, безгекке қарсы вакцинаның жетекші кандидаты ». Дж.Биол. Хим. 284 (39): 26951–63. дои:10.1074 / jbc.M109.013706. PMC  2785382. PMID  19633296.
  28. ^ Graves P, Gelband H (2006). «Безгектің алдын алуға арналған вакциналар (SPf66)». Cochrane Database Syst Rev (2): CD005966. дои:10.1002 / 14651858.CD005966. PMC  6532709. PMID  16625647.
  29. ^ Graves P, Gelband H (2006). «Безгектің алдын-алуға арналған вакциналар (қан сатысында)». Cochrane Database Syst Rev (4): CD006199. дои:10.1002 / 14651858.CD006199. PMC  6532641. PMID  17054281.
  30. ^ Graves P, Gelband H (2006). «Безгектің алдын-алуға арналған вакциналар (эритроцитке дейінгі)». Cochrane Database Syst Rev (4): CD006198. дои:10.1002 / 14651858.CD006198. PMC  6532586. PMID  17054280.
  31. ^ Ратанджи, Кирсти Д .; Деррик, Джереми П .; Дирмэн, Ребекка Дж .; Кимбер, Ян (сәуір 2014). "Immunogenicity of therapeutic proteins: Influence of aggregation". Journal of Immunotoxicology. 11 (2): 99–109. дои:10.3109/1547691X.2013.821564. ISSN  1547-691X. PMC  4002659. PMID  23919460.
  32. ^ "Researcher's nanoparticle key to new malaria vaccine". Ғылыми-зерттеу және дамыту. 4 қыркүйек 2014 ж. Алынған 12 маусым 2016.
  33. ^ Burkhard, Peter; Lanar, David E. (2 December 2015). "Malaria vaccine based on self-assembling protein nanoparticles". Expert Review of Vaccines. 14 (12): 1525–1527. дои:10.1586/14760584.2015.1096781. ISSN  1476-0584. PMC  5019124. PMID  26468608.
  34. ^ "Nature report describes complete protection after 10 weeks with three doses of PfSPZ- CVac" (Баспасөз хабарламасы). 15 February 2017.
  35. ^ "SANARIA PfSPZ VACCINE AGAINST MALARIA RECEIVES FDA FAST TRACK DESIGNATION" (PDF). Sanaria Inc. 22 September 2016. Archived from түпнұсқа (PDF) on 23 October 2016. Алынған 23 қаңтар 2017.
  36. ^ Butler, Declan (16 April 2019). "Promising malaria vaccine to be tested in first large field trial - The vaccine can confer up to 100% protection and will be tested in 2,100 people on the west African island of Bioko". Табиғат (журнал). Алынған 25 тамыз 2020.
  37. ^ "Immunoglobulin Therapy & Other Medical Therapies for Antibody Deficiencies". Immune Deficiency Foundation. Алынған 30 қыркүйек 2019.
  38. ^ Nussenzweig, Ruth; J. VANDERBERG; H. MOST; C. ORTON (14 October 1967). "Protective Immunity produced by the Injection of X-irradiated Sporozoites of Plasmodium berghei". Табиғат. 216 (5111): 160–162. Бибкод:1967Natur.216..160N. дои:10.1038/216160a0. PMID  6057225. S2CID  4283134. Алынған 9 тамыз 2013.
  39. ^ Clyde, D. F. (1975). "Immunization of man against falciparum and vivax malaria by use of attenuated sporozoites". The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 24 (3): 397–401. дои:10.4269/ajtmh.1975.24.397. PMID  808142.
  40. ^ а б Hoffman, Stephen L. (2002). "Protection of Humans against Malaria by Immunization with Radiation-Attenuated Plasmodium falciparum Sporozoites". The Journal of Infectious Diseases. 185 (8): 1155–1164. дои:10.1086/339409. PMID  11930326. Алынған 9 тамыз 2013.
  41. ^ Hoffman, S. L.; Goh, L. M.; Luke, T. C.; Schneider, I.; Le, T. P.; Doolan, D. L.; Sacci, J.; de la Vega, P.; Dowler, M.; Paul, C.; Gordon, D. M.; Stoute, J. A.; Church, L. W.; Sedegah, M.; Heppner, D. G.; Ballou, W. R.; Richie, T. L. (15 April 2002). "Protection of humans against malaria by immunization with radiation-attenuated Plasmodium falciparum sporozoites". The Journal of Infectious Diseases. 185 (8): 1155–64. дои:10.1086/339409. PMID  11930326.

Әрі қарай оқу

Сыртқы сілтемелер